Группы лекарственных препаратов, влияющих на функции органов дыхания:

Стимуляторы дыхания;

Противокашлевые средства;

Отхаркивающие средства;

Бронхолитические средства;

Препараты сурфактантов.

Система органов дыхания представлена воздухоносными путями: носовой полостью, носоглоткой, гортаноглоткой, гортанью, трахеей, бронхами, а также легочными альвеолами, в которых происходит газообмен. Центры, регулирующие функции системы органов дыхания, - дыхательный центр, центр кашлевого рефлекса и ядро блуж-

дающего нерва. Эфферентная иннервация дыхательных мышц осуществляется соматической нервной системой по двигательным нервам через N м -холинорецепторы, расположенные на мышечных волокнах. Дыхательный акт осуществляется при сокращении поперечнополосатых дыхательных мышц (диафрагма и межреберные мышцы). Гладкие мышцы бронхов и бронхиальных желез получают парасимпатическую эфферентную иннервацию из центра блуждающего нерва через М 3 -холинорецепторы. Кроме того, на гладких мышцах бронхов расположены β 2 -адренорецепторы, которые не иннервируются, а имеют внесинаптическую локализацию и стимулируются циркулирующим в крови адреналином. Секреторные клетки слизистой оболочки дыхательных путей имеют симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Регуляция тонуса сосудов бронхов осуществляется симпатическими волокнами через α 1 - и β 2 -рецепторы гладкомышечных клеток сосудов. Афферентные импульсы от органов дыхания поступают в ЦНС по чувс- твительным волокнам блуждающего и языкоглоточного нервов. Основные показания к применению указанных групп:

Угнетение дыхания (применяют стимуляторы дыхания и антагонисты средств, угнетающих дыхание);

Кашель (применяют отхаркивающие и противокашлевые средства);

Бронхиальная астма (применяют бронхолитики, средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием);

Дыхательная недостаточность и дистресс-синдром (применяют препараты сурфактантов).

17.1. СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ

Стимуляторы дыхания - группа средств, применяемых при угнетении дыхания.

По механизму действия стимуляторы дыхания можно разделить на три группы:

Центрального действия - бемегрид, кофеин (см. главу «Аналептические средства»);

Рефлекторного действия - лобелин, цитизин (см. раздел «Холиномиметики»);

Смешанного типа действия - никетамид (кордиамин**), (см. главу «Аналептические средства»).

Стимуляторы дыхания центрального типа действия непосредственно стимулируют дыхательный центр. Эти соединения (никета-

мид, бемегрид, кофеин) называют аналептиками, они уменьшают угнетающее действие на дыхательный центр снотворных средств, средств для наркоза. Их применяют при легких степенях отравления снотворными средствами наркотического действия, а также для ускорения выведения из наркоза в послеоперационном периоде. Вводят внутривенно или внутримышечно. При тяжелых отравлениях веществами, угнетающими дыхательный центр, аналептики противопоказаны, так как в этом случае дыхание не восстанавливается, и повышается потребность тканей мозга в кислороде, что усиливает гипоксию.

Стимуляторы дыхания рефлекторного действия (лобелин, цитизин) активируют N-холинорецепторы каротидных клубочков, усиливают афферентную импульсацию, поступающую в продолговатый мозг к дыхательному центру, и повышают его активность. Эти препараты неэффективны при нарушении возбудимости дыхательного центра, т.е. при угнетении дыхания снотворными средствами, средствами для наркоза. Применяют их при асфиксии новорожденных, отравлении угарным газом (вводят внутривенно).

В качестве стимулятора дыхания смешанного типа действия, который кроме непосредственного влияния на дыхательный центр оказывает стимулирующее воздействие на хеморецепторы каротидных клу- бочков, ингаляционно применяют карбоген* (смесь 5-7% углекислого газа и 93-95% кислорода). Стимулирующее действие карбогена* на дыхание развивается в течение 5-6 мин. Эффект карбогена * обусловлен содержащимся в нем углекислым газом.

Стимуляторы дыхания применяют нечасто. При гипоксических состояниях обычно используют вспомогательную или искусственную вентиляцию легких.

Нарушение дыхания может быть обусловлено передозировкой препаратов, угнетающих функции ЦНС (опиоидных анальгетиков и агонистов бензодиазепиновых рецепторов).

При отравлении опиоидными (наркотическими) анальгетиками угнетение дыхания - это результат угнетения дыхательного центра за счет стимуляции μ-опиоидных рецепторов нейронов этого центра. В таком случае для восстановления дыхания применяют специфические антагонисты μ-опиоидных рецепторов: налоксон (вводят внутривенно, действует до 1 ч) и налтрексон (можно принимать внутрь, действует до 36 ч).

В случае отравления бензодиазепинами для восстановления дыхания применяют антагонист бензодиазепиновых рецепторов: флума-

зенил (анексат*). Он эффективен также при передозировке золпидема (небензодиазепиновый агонист бензодиазепиновых рецепторов), вводят внутривенно капельно.

17.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Кашель - защитный рефлекс, возникает в ответ на раздражение слизистой оболочки дыхательных путей. При кашле из дыхательных путей удаляется раздражающий агент - мокрота (избыточный секрет бронхиальных желез) или инородное тело. Противокашлевые средства, действуя на разные звенья кашлевого рефлекса, уменьшают частоту и интенсивность кашля.

Кашлевой рефлекс инициируется с чувствительных рецепторов слизистой оболочки бронхов и верхних дыхательных путей. Афферентная импульсация поступает в продолговатый мозг (от бронхов - по афферентным волокнам блуждающего нерва, от гортани - по афферентным волокнам языкоглоточного нерва). Увеличение афферентации приводит к стимуляции центра кашлевого рефлекса. Эфферентная импульсация от центра кашлевого рефлекса достигает дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы) по соматическим двигательным волокнам и вызывает их сокращения, проявляющиеся форсированными выдохами.

При воспалительных заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся повышенной секрецией бронхиальных желез (бронхит, трахеит), кашель способствует дренированию бронхов и ускоряет процесс выздоровления (продуктивный кашель). В подобных случаях целесообразным представляется не подавление кашля противокашлевыми средствами, а назначение средств, облегчающих отделение мокроты (отхаркивающие средства). Однако при некоторых заболеваниях (хронические воспалительные заболевания, плеврит, злокачественные новообразования) кашель не выполняет защитных функций (непро- дуктивный кашель) и изнуряет больного, возникая в ночное время. В таких случаях целесообразно назначение противокашлевых средств.

Противокашлевые средства различают по локализации и механизму действия.

Противокашлевые средства центрального действия:

Средства с наркотическим действием - кодеин, этилморфин;

Ненаркотические средства - глауцин, окселадин;

Противокашлевые средства периферического действия:

Преноксдиазин.

Механизм противокашлевого действия кодеина и этилморфина обусловлен снижением возбудимости центра кашлевого рефлекса и дыхательного центра за счет стимуляции опиоидных рецепторов в продолговатом мозге. При этом прямой корреляции между способностью препаратов угнетать дыхание и кашлевой центр не отмечают. Стимуляция опиоидных рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной системах мозга приводит к развитию эйфории и, как следствие, развитию лекарственной зависимости (см. главу 14 «Анальгезирующие средства»). В связи с последним свойством (наркогенный потенциал) отпуск кодеина и этилморфина регламентирован.

Кодеин - алкалоид опия, по структуре метилморфин, обладает выраженным противокашлевым, а также анальгезирующим действием. Выпускают в виде основания и в виде кодеина фосфата. Применяют в составе комбинированных препаратов: таблетки «Терпинкод»* (кодеин и отхаркивающие средства: натрия гидрокарбонат и терпингидрат), входит в состав микстуры Бехтерева (настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин) и др. В терапевтических дозах кодеин практически не угнетает дыхательный центр, или это действие мало выражено. При систематическом применении препарат может вызвать констипацию. При длительном использовании кодеина развивается привыкание и лекарственная зависимость.

Этилморфин (Дионин *) получают полусинтетическим путем из морфина. Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает выраженное угнетающее влияние на кашлевой центр. Препарат применяют внутрь в случае сухого изнуряющего непродуктивного кашля при плеврите, бронхите, трахеите.

Препараты ненаркотического действия (глауцин, окселадин) непосредственно угнетают центр кашлевого рефлекса. При этом они не активируют опиоидергическую систему мозга и не вызывают лекарственную зависимость, в меньшей степени угнетают дыхание.

Г л а у цин (Глаувент*) - препарат растительного происхождения, (алкалоид мачка желтого) блокирует центральные звенья кашлевого рефлекса. Хорошо всасывается при приеме внутрь, эффект возникает через 30 мин и длится около 8 ч. Среди побочных эффектов возможны гипотензия, головокружение и тошнота.

Окселадин (Тусупрекс*)-синтетический препарат. Блокирует центральные звенья кашлевого рефлекса. Быстро и полно всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в крови достигается через 4-6 ч после приема. По свойствам близок к глауцину.

Преноксдиазин (либексин *) относят к противокашлевым средствам периферического действия. Оказывает местноанестези- рующее действие на слизистую оболочку бронхов, препятствуя возникновению кашлевого рефлекса. Препарат практически не влияет на ЦНС, обладает некоторым бронхолитическим и противовоспалительным действием. Применяют внутрь, противокашлевой эффект продолжается 3-4 ч. В качестве побочных эффектов может вызывать онемение языка, сухость ротовой полости, диарею.

17.3. ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Данная группа веществ облегчает отделение секрета бронхиальных желез и назначается при кашле с трудноотделяемой мокротой. Интенсивность отделения мокроты зависит от ее реологических свойств - вязкости и адгезивности, от объема секреции бронхиальных желез, от функции мерцательного эпителия. Среди отхаркивающих средств выделяют препараты, уменьшающие вязкость и адгезивность мокроты за счет деполимеризации ее молекул (муколитические средства), а также препараты, увеличивающие секрецию мокроты (что делает ее менее вязкой) и стимулирующие подвижность мерца- тельного эпителия (секретомоторные средства).

Муколитические средства

К препаратам этой группы относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, бромгексин и ряд ферментных препаратов: трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.

Ацетилцистеин (АЦЦ*, мукосольвин*, мукобене*) - эффективный муколитический препарат, производное аминокислоты цистеина, от которой отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты (N-ацетил-L-цистеин). Муколитическое действие препарата обусловлено несколькими механизмами. Ацетилцистеин содержит в структуре сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов мокроты, вызывая их деполимеризацию, что вызывает снижение вязкости и адгезивности мокроты. Препарат стимулирует секрецию мукозных клеток, секрет которых лизирует фибрин. Это тоже способствует разжижению мокроты. Ацетилцистеин увеличивает объем секреции мокроты, что приводит к уменьшению вязкости и

облегчает ее отделение. Кроме того, препарат подавляет образование свободных радикалов, уменьшая воспалительную реакцию в бронхах. Ацетилцистеин стимулирует образование глутатиона, в связи с чем обладает детоксицирующим действием. Препарат вводят внутрь (шипучие таблетки, гранулы для приготовления раствора), парентерально (внутримышечно и внутривенно), интратрахеально (в виде медленной инстилляции) и ингаляционно. При применении внутрь быстро и полно абсорбируется, однако биодоступность не превышает 10%, поскольку при первом же прохождении через печень дезацетилируется, превращаясь в цистеин. Латентный период составляет 30-90 мин, продолжительность действия - 2-4 ч. Ацетилцистеин применяют в качестве муколитика при воспалительных заболеваниях органов дыхания (хронические бронхиты и трахеобронхиты, пневмония и др.), а также при бронхиальной астме. Кроме того, ацетилцистеин, как поставщик глутатиона, применяют при передозировке ацетаминофена с целью профилактики гепатотоксического действия последнего [см. главу 14 «Анальгезирующие средства (анальгетики)»]. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможна тошнота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введении возможен бронхоспазм). Ацетилцистеин противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности к легочным кровотечениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беременности, лактации. Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата. Несовместим с некоторыми материалами (железо, медь, резина), при контакте с которыми образует сульфиды с характерным запахом. Препарат уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нитроглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч).

Карбоцистеин (мукодин*, мукосол*) по структуре и действию сходен с ацетилцистеином (представляет собой S-карбоксиме- тилцистеин). Карбоцистеин применяют по тем же показаниям, что и ацетилцистеин, назначают внутрь.

Амброксол (амбробене*, амброгексал*, лазолван*, халиксол*) оказывает муколитическое действие за счет изменения структуры мукополисахаридов мокроты и увеличения секреции гликопротеидов

(мукокинетическое действие). Кроме того, стимулирует двигательную активность мерцательного эпителия. Одна из особенностей действия препарата - его способность стимулировать образование и уменьшать распад эндогенных сурфактантов, что, в свою очередь, изменяет реологические свойства мокроты и облегчает ее отделение. При введении внутрь, эффект развивается через 30 мин и продолжается 10-12 ч. Применяют при остром и хроническом бронхите, пневмонии, бронхиальной астме, бронхоэктатической болезни. Имеются указания, что амброксол может быть использован для стимуляции образования сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных и недоношенных детей. В качестве побочных эффектов может вызывать тошноту, рвоту, кишечные расстройства.

Бромгексин (солвин * , бизолвон *) по химической структуре и фармакологическому действию сходен с амброксолом. При метаболических процессах в организме из бромгексина образуется амброксол, оказывающий муколитическое и отхаркивающее действие. Кроме того, у бромгексина присутствует собственное противокашлевое действие. Применяют бромгексин при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся затруднением отделения вязкой мокроты: бронхитах и трахеобронхитах, в том числе осложненных бронхоэктазами, пневмонии, бронхиальной астме. Назначают внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно. Препарат хорошо переносится. В отдельных случаях возможны аллергические реакции (кожная сыпь, ринит и др.). При длительном приеме возможны диспептические расстройства.

В качестве муколитических средств иногда используют ферментные препараты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу и др.). Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молекулах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускают рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеаза (α-ДНКазы) - пульмо- зим*. Ферментные препараты применяют ингаляционно.

Средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез

Секретомоторные средства делят на средства рефлекторного и прямого действия.

К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относят:

Средства растительного происхождения (препараты термопсиса, ипекакуаны, солодки, алтея, истода);

Синтетические средства (терпингидрат).

Отхаркивающие средства рефлекторного действия при приеме внутрь оказывают раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, рефлекторно повышают секрецию бронхиальных желез и подвижность мерцательного эпителия. В результате увеличения объема секреции, мокрота становится более жидкой, менее вязкой и адгезивной. Увеличение активности мерцательного эпителия и перистальтических движений бронхиол способствуют продвижению мокроты из нижних в верхние отделы дыхательных путей и ее выведению.

Большинство отхаркивающих средств рефлекторного действия относятся к препаратам из растительного лекарственного сырья, не имеющим МНН.

Трава термопсиса ланцетного* (herbа Thermopsidis lanceolata) содержит алкалоиды (цитизин, метилцитизин, пахикарпин, анагирин, термопсин, термопсидин), сапонины, эфирное масло и другие вещества. Содержащиеся в растении вещества оказывают отхаркивающее (в концентрациях 1:300-1:400), а в больших дозах (1:10-1:20) - рвотное действие. Препараты термопсиса применяют в виде настоев, сухого экстракта, в составе порошков, таблеток и микстуры от кашля.

Корни солодки* (radices Glycyrrhizae), или лакричный корень (radix Liquiritiae) содержат ликуразид, глицирризиновую кислоту (тритерпеноидный гликозид, обладающий противовоспалительными свойствами), флавоноиды, слизистые вещества и др. Ликвиритозид (флавоновый гликозид) и 2,4,4-триоксихалкон оказывают спазмолитическое действие. Экстракт солодкового корня густой (extractum Glycyrrhizae spissum) входит в состав грудного эликсира. Препарат глицирам * (монозамещенная аммониевая соль глицирризиновой кислоты) оказывает противовоспалительное и некоторое отхаркивающее действие.

Корни алтея* (radices Althaeae) применяют в виде порошка, настоя, экстракта и сиропа как отхаркивающее и противовоспали- тельное средство при заболеваниях дыхательных путей. Входит в состав грудных сборов (species pectoralis), из которых готовят настои, и в состав сухой микстуры от кашля для детей (mixtura sicca contra tussim pro infantibus). Мукалтин* - таблетки, содержащие смесь полисахаридов из травы алтея лекарственного.

Корни истода* (radices Polygalae) содержат сапонины, применяют в виде отвара в качестве отхаркивающего средства.

Отхаркивающие средства растительного происхождения оказывают прямое действие - содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты. Эти вещества входят в состав комбинированных лекарственных препаратов.

Пертуссин* (Pertussinum) состоит из 12 частей экстракта чабреца или экстракта тмина, 1 части калия бромида, 82 частей сиропа сахарного, 5 частей 80% спирта.

Таблетки от кашля* (tabulettae contra tussim) содержат 0,01 г травы термопсиса в мелком порошке и 0,25 г натрия гидрокарбоната.

Сухая микстура от кашля для взрослых * (mixtura sicca contra tussim pro adultis) состоит из смеси сухих экстрактов травы термопсиса и корней солодки, натрия гидрокарбоната, натрия бензоата и аммония хлорида, с добавлением масла анисового и сахара. Применяют в виде водного раствора.

К синтетическим отхаркивающим средствам рефлекторного действия относят терпингидрат. Он представляет собой пара-мен- тандиол-1,8-гидрат. Назначают внутрь как отхаркивающее средство при хроническом бронхите. Терпингидрат не следует назначать при гиперацидных состояниях желудка и двенадцатиперстной кишки.

К отхаркивающим средствам прямого действия относят калия йодид и натрия гидрокарбонат. Эти препараты принимают внутрь, они всасываются и затем выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей, за счет этого стимулируют секрецию бронхиальных желез и повышают двигательную активность мерцательного эпителия. Калия йодид и натрия гидрокарбонат могут назначаться ингаляционно.

17.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЕ

Бронхиальная астма - инфекционно-аллергическое заболевание, характеризующееся периодически возникающими приступами бронхоспазма и хроническим воспалительным процессом в стенке бронхов. Хроническое воспаление приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и развитию гиперреактивности бронхов. В результате увеличивается чувствительность бронхов к стимулирующим факторам (вдыхание холодного воздуха, воздействие

аллергенов). К наиболее распространенным в окружающей среде аллергенам относят пыльцу растений, домашнюю пыль, химические вещества (сернистый газ), инфекционные агенты, пищевые аллергены и т.д. Их воздействие приводит к возникновению бронхоспазма, проявляющегося в виде характерных приступов удушья (экспираторная одышка).

В развитии бронхиальной астмы значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы. Аллергический компонент заболевания развивается по механизму реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Антигены, при попадании в организм, поглощаются макрофагами и это вызывает ряд последовательных реакций, которые приводят к активации пролиферации В-лимфоцитов и их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела, в том числе IgE (рис. 17-1). Антитела циркулируют в системном кровотоке и при повторном попадании в организм того же антигена, связывают его и выводят из организма. Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов регулируется интерлейкинами (ИЛ), которые вырабатываются сенсибилизированными макрофагами и регуляторными Т-лимфоцитами, так называемыми Т-хелперами. Т-хелперы выделяют различные ИЛ, в том числе ИЛ-3, увеличивающий клон тучных клеток, ИЛ-5, увеличивающий клон эозинофилов и др. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов (и, следовательно, продукцию IgE). Кроме того, ИЛ-4 вызывает сенсибилизацию тучных клеток и базофилов, т. е. экспрессию в их мембранах рецепторов к IgE (рис. 17-1). Эти рецепторы называют Fсε-рецепторами и делят на высокоаффинные FcεRI и низкоаффинные FcεRII. С высокоаффинными рецепторами FcεRI связываются IgE. При взаимодействии антигена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит дегрануляция тучных клеток, из них выделяются биологически активные вещества, обладающие разными свойствами. Во-первых, вещества с бронхоконстрикторными свойствами (вызывающие брон- хоспазм), к которым относят цистеиниловые лейкотриены LtC 4 , LtD 4 , LtE 4 (медленно реагирующая субстанция анафилаксии), фактор акти- вации тромбоцитов, гистамин и др. Во-вторых, вещества с хемотоксическими свойствами, вызывающие эозинофильную инфильтрацию бронхов (лейкотриен B 4 , фактор активации тромбоцитов). В-третьих, вещества, с проаллергическими и провоспалительными свойствами (простагландины Е 2 , I 2 D 2 , гистамин, брадикинин, лейкотриены,

Рис. 17-1. Механизмы действия средств, применяемых при бронхиальной астме.

фактор активации тромбоцитов). Эти вещества расширяют кровеносные сосуды и повышают их проницаемость, вызывая отек слизистой оболочки, способствуют инфильтрации слизистой оболочки бронхов лейкоцитами (в том числе эозинофилами). Из активированных эозинофилов выделяются вещества, обладающие цитотоксическими свойствами (эозинофильные белки), повреждающие эпителиальные клетки. Таким образом эти вещества поддерживают воспалительный процесс в бронхах, на фоне которого развивается гиперреактивность бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм.

Выделяют несколько групп лекарственных средств, применяемых при бронхиальной астме.

Бронхолитические средства:

Средства, стимулирующие β 2 -адренорецепторы;

Средства, блокирующие М-холинорецепторы;

Спазмолитики миотропного действия.

Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием:

Препараты глюкокортикоидов;

Стабилизаторы мембран тучных клеток;

Средства с антилейкотриеновым действием:

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов;

Ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липокси- геназы).

Препараты моноклональных антител к IgE.

Бронхолитические средства

Средства, стимулирующие β 2 -адренорецепторы

В качестве бронхолитиков можно использовать селективные агонисты β 2 -адренорецепторов - фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин, салметерол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты - орципреналин и изопреналин (стимулируют β 1 - и β 2 -адренорецепторы).

Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: β 2 -адреномиметики удобны в применении (вводят ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут), высокую эффективность, препятствуют

дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты (увеличивают мукоцилиарный клиренс). Высокая эффективность β 2 -адреномиметиков при экспираторной одышке связана с тем, что они способны расширять мелкие бронхи. Это обусловлено неравномерностью распределения β 2 -адренореактивных структур в бронхах (плотность β 2 -адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх, таким образом, максимальную плотность β 2 -адренорецепторов наблюдают в мелких бронхах и бронхиолах). Кроме бронхолитического действия, β 2 -адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано со снижением концентрации ионов Са 2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Приступ бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вязкой мокроты. β 2 -Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что связано с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.

Сальбутамол (вентодиск*, вентолин*), фенотерол (беротек*), тербуталин (бриканил*), гексопреналин (ипрадол*) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достигает максимума через 40-60 мин. Эти препараты можно использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.

Кленбутерол (спиропент *), ф о р м о т е р о л (форадил *), салметерол (серевент * , сальметер *) действуют продолжительно (около 12 ч), основное показание к их применению - профилактика бронхоспазма, Формотерол, кроме того, обладает коротким латентным периодом (1-2 мин). Однако использовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки.

Наряду с бронхолитическим действием все перечисленные препараты оказывают также токолитическое действие (см. главу «Средства, влияющие на миометрий»). Побочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, мышечный тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

Орципреналин (алупент * , астмопент *) отличается от вышеперечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует β 1 - и β 2 -адренорецепторы. В связи с β 1 -адреномиметическим действием, он обладает положительным дромотропным действием (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным

хронотропным действием, вызывая более выраженную тахикардию, чем селективные β 2 -адреномиметики.

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи применяют адреналин (стимулирует β 1 -, β 2 -, α 1 -, а 2 -адренорецепторы). Чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средс- твом выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину. Однако из-за способности вызывать лекарственную зависимость его используют не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

Средства, блокирующие М-холинорецепторы

Как бронхолитики, М-холиноблокаторы уступают по эффективности β 2 -aдреномиметикaм. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы устраняют спазм не столько мелких, сколько крупных бронхов). Во-вторых, снижение тонуса бронхов представляет собой результат блокады М 3 -холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М 2 -холинорецепторы (ауторецепторы), блокада которых (по принципу обратной отрицательной связи) приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М 3 -холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию. Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции делает мокроту более вязкой и трудноотделяемой). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холиноре- цепторов рассматривают как вспомогательные средства.

Ипратропия бромид (атровент * , итроп *) имеет в структуре четвертичный атом азота, и обладает низкой липофильностью, поэтому при ингаляционном применении практически не всасыва-

ется в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции, достигает максимума через 1,5-2 ч и продолжается 5-6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту. Системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропия бромид (спирива*) отличается от ипратропия тем, что блокирует постсинаптические М 3 -холинорецепторы в большей степени, чем пресинаптические М 2 -холинорецепторы, и поэтому более эффективно снижает тонус бронхов. Тиотропия бромид оказывает более быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч) и более продолжительное действие (около 12 ч), чем ипратропия бромид. Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.

Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, однако их применение в качестве бронхолитиков ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов.

Спазмолитики миотропного действия

К бронхолитикам миотропного действия относят метилксантины: теофиллин и аминофиллин.

Теофиллин мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (эуфиллин*) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества в воде.

Метилксантины как бронхолитические средства не уступают по эффективности β 2 -aдреномиметикaм, но в отличие от β 2 -aдреномиметиков их не вводят ингаляционно. Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых А 1 -рецепторов гладкомышечных клеток, а также с неизбирательным ингибированием фосфодиэстеразы (типов III, IV). Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов (фосфодиэсте-

раза IV) приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са 2+ , в результате в клетках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц брон- хов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов. Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ (за счет угнетения фосфодиэстеразы IV) и снижается концентрация Са 2+ . Это препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах (фосфодиэстераза III) приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са 2+ (повышение силы сердечных сокращений, тахикардия). При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагреган- тное и диуретическое действие. При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная боль (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тахикардия, аритмии (связаны с блокадой аденозиновых рецеп- торов сердца и ингибированием фосфодиэстеразы III), тошнота, рвота, понос. Разработаны таблетированные лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия: эуфиллин ретард Н * , эуфилонг * , уни-дур * , вентакс * , спофиллин ретард * , теопэк * , теодур * и др. Ретардформа отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяют по 360 мг 2 раза в сутки).

В настоящее время на стадии клинических исследований находятся избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV циломиласт (арифло*), рофлюмиласт. Эти препараты не только обладают бронхолитическим

действием. При их применении уменьшается количество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD 8 +, уменьшается пролиферация Т-хелперов CD 4 + и синтез ими цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5), подавляется продукция фактора некроза опухолей моноцитами, а также синтез лейкотриенов. В результате уменьшается воспалительный процесс в стенке бронхов. Избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV могут применять как в фармакотерапии бронхиальной астмы, так и в фармакотерапии хронических обструктивных болезней легких. Общая проблема всех разрабатываемых препаратов - высокая частота тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое применение.

Фармацевтическая промышленность выпускает комбинированные препараты с бронхолитическим действием.

Для ингаляций применяют дитэк* (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты), инталплюс * (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола 100 мкг и динатриевой соли кромоглициевой кислоты 1 мг), беродуал * (раствор для ингаляций и дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), комбивент * (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), серетидмультидиск * , содержащий салметерол с флутиказоном.

Для применения внутрь используют таблетки теофедрин Н* (одна таблетка содержит теофиллина 100 мг, эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг); капсулы и сироп Трисолвин* (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа содержат: теофиллина безводного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг), капли солутан* (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг, прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанского бальзама 25 мг, натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды горькоминеральной 30 мг).

Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчувствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегрануляции. Для устранения этих симптомов применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н 1 -рецепторы (см. раздел «Противоаллергические средства»).

Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием

Препараты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического действия, в котором можно выделить несколько компонентов: противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов имеет несколько механизмов. За счет экспрессии соответствующего гена они стимулируют продукцию липокортинов, естественных ингибиторов фосфолипазы А 2 , что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез ЦОГ-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления (см. рис. 17-1). Глюкокортикоиды угнетают синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазма.

Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая продукцию ИЛ (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE.

Глюкокортикоиды уменьшают количество и сенсибилизацию тучных клеток (за счет уменьшения продукции ИЛ-3 и ИЛ-4), препятствуют биосинтезу в тучных клетках цистеиниловых лейкотриенов (за счет активации липокортина-1 и угнетения фосфолипазы А 2), а также стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуя их дегрануляции (см. рис. 17-1). Это приводит к подавлению аллергической реакции немедленного типа. Глюкокортикоиды также сенсибилизируют β 2 -aдренорецепторы бронхов к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают бронхолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д.) высоко эффективны при бронхи- альной астме. Однако большое количество возникающих при этом

побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для ингаляционного введения. К препаратам этой группы относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты практически не всасываются в системный кровоток, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием. Антиастматическое действие глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении. Используют их обычно для систематического лечения. В последние годы эти препараты стали выпускаться в порошковых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях, активируемых вдохом.

Беклометазон выпускают в ингаляторах различных модификаций: бекотид* (дозированный аэрозоль, 200 доз), беклазон* (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе), беклазон - легкое дыхание * (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы), бекломет-изихалер * (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем устройстве изихалер), бекодиск * (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером). Беклометазон применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма. Эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5-7-е сутки от нача- ла использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2-4 раза в сутки. Поддерживающая доза 100-200 мкг. Побочное действие: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко - парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона (беконазе *) могут применяться для лечения аллергического ринита.

Флунизолид (ингакорт *) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном. Отличается от него более интенсивным всасыванием в системный кровоток, однако вследствие выраженного пресистемного метаболизма биодоступность флунизолида не превышает 40%, t 1/2 составляет 1-8 ч. Так же, как и беклометазон, можно применять при аллергическом рините.

Будесонид (будесонид мите*, будесонид форте*, пульмикорт турбухалер *) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим его применяют 1-2 раза в сутки. Нарастание эффекта до максимума происходит более продолжительное время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяют не только при бронхиальной астме, но также и в дерматологии в составе мазей и кремов апулеин * . Местные побочные эффекты такие же, как у беклометазона. Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии, нервозности, возбудимости.

Флутиказон применяют при бронхиальной астме (дозированный аэрозоль фликсотид *), при аллергическом рините (спрей для носа фликсоназе) * , при заболеваниях кожи (мазь и крем кутивейт *). При бронхиальной астме препарат применяют 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с будесонидом.

При ингаляционном применении глюкокортикоидов нельзя исключить их системную абсорбцию и риск угнетения инкреции эндогенных глюкокортикоидов (по механизму обратной отрицательной связи). Непрерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокортикоидов, одна из новых групп - «мягкие» глюкокортикоиды. К ним относят лотепрендола этабонат (применяющийся в офтальмологии) и циклесонид, рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.

Циклесонид - эстерифицированный стероид, не содержащий галогенов, пролекарство. Действующее начало - дезизобути- рил-циклесонид образуется только после попадания циклесонида в дыхательные пути, где он преобразуется эстеразами. Применяют 1 раз в сутки, хорошо переносится, в меньшей степени, чем флутиказон, подавляет образование естественных глюкокортикоидов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим

уменьшается дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии). Очевидно, что препараты кромоглициевой кислоты эффективны как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении кромоглициевой кислоты в системный кровоток всасывается 5-15% от введенной дозы, t 1/2 составляет 1-1,5 ч. Действие после однократного ингаляционного применения продолжается около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2-4 нед. При бронхиальной астме используют следующие препараты кромоглициевой кислоты: кромолин * , интал * , кропоз * , талеум * и др. Все указанные препараты применяют ингаляционно, обычно 4 раза в сутки. В связи с тем, что кромоглициевая кислота практически не всасывается в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный брон- хоспазм. Препараты кромоглициевой кислоты также применяют при аллергическом рините в виде капель в нос или интраназального спрея (вивидрин*, кромоглин*, кромосол*) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных капель (вивидрин * , кромогексал * , хай-кром * , лекролин *).

Недокромил (тайлед*, тайлед минт*) выпускают в виде кальциевой и динатриевой соли (недокромил натрий). По свойствам сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8-17% вещества. Используют как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект нарастает постепенно, достигая максимума к концу 1-й недели регулярного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.

Кетотифен (задитен*, зетифен*) имеет свойства стабилизатора мембран тучных клеток и блокатора Н 1 -рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступ- ность (около 50%) объясняется эффектом первого прохождения через печень; t 1/2 3-5 ч. Применяют внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды). Побочные эффекты: седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения.

Средства с антилейкотриеновым действием

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый цистеинилсодержащими лейкотриенами LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 (ранее известными как медленно реагирующая субстанциия анафилаксии), - это результат стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (LTD 4 -рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкотриенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17-1). К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (аколат *) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеиниловыми лейкотриенами (LTC 4 LTD 4 LTE 4), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t 1/2 около 10 ч. Применяют внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.

Монтелукаст (сингулер*) избирательный антагонист LTD 4 -рецепторов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).

Ингибиторы синтеза лейкотриенов

Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17-1). Применяют внутрь, зилеутон быстро всасывается из кишечника, t 1/2 1-2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (особенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при угнетении ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, которые и вызывают бронхоспазм).

Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, диспепсия, головокружение.

Препараты моноклональных антител к IgE

Омализумаб (ксолаир *) - препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в плазме крови IgE и уменьшает их количество, тем самым он препятствует связыванию IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на мембранах тучных клеток. Кроме того, при регулярном применении омализумаба, количество FcεRI в мембранах тучных клеток уменьшается. Вероятно, это вторичная реакция на уменьшение количества IgE в плазме крови. Омализумаб не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и не вызывает агглютинацию тучных клеток. При применении препарата урежаются приступы и восстанавливается чувствительность к ингаляционным глюкокортикоидам (что особенно ценно при развитии резистентности к глюкокортикоидам). Препарат вводят подкожно в дозе 150-375 мг один раз в 2-4 нед. В качестве побочных эффектов наблюдают инфекции верхних дыхательных путей (в том числе вирусные) и осложнения в местах инъекций (покраснение, боль и зуд). Возможны также головная боль и аллергические реакции.

17.5. ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТОВ

Лекарственные средства, временно замещающие природный сурфактант при нарушениях его образования.

Эндогенный сурфактант - поверхностно-активное вещество, синтезирующееся в альвеолярных клетках и в виде тонкого слоя, выстилающее внутреннюю поверхность легких. Легочный сурфактант не позволяет альвеолам спадаться, обладает защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также регулирует реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчает отделение мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактанта у новорожденных проявляется респираторным дистресс-синдромом, а также может наблюдаться у взрослых при различных бронхолегочных заболеваниях.

Основное показание к применению препаратов сурфактантов - респираторный дистресс-синдром у недоношенных детей.

Куросурф* - препарат сурфактанта, содержащий фосфолипидные фракции (фосфатидилхолин) и низкомолекулярные гид-

рофобные протеины (1%), выделенные из легочной ткани свиней. Применяют при респираторном дистресс-синдроме, связанном с дефицитом сурфактанта у новорожденных (недоношенных) детей (с массой тела не менее 700 г). Применение препарата рассчитано на восстановление адекватного дыхания и допускается только в клинических условиях (учитывая необходимость искусственной вентиляции легких и мониторирования).

Экзосурф * - препарат, действующее вещество которого представлено кольфосцерил пальмитатом. Экзосурф обладает свойствами сурфактанта и облегчает растяжимость легких. Применяют, подобно куросурфу * , при респираторном дистресссиндроме у новорожденных. Вводят в виде раствора в дозе 5 мл/кг через эндотрахеальную трубку. При необходимости повторяют введение в той же дозе через 12 ч.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Группа ЛС, влияющих на сердечно-сосудистую систему, фармакологически весьма неоднородна. В нее входят вещества:

Воздействующие непосредственно на сердце (хинидиноподобные и кардиотонические средства);

Воздействующие непосредственно на сосудистую стенку (вазодилататоры миотропного действия);

Воздействующие на иннервацию сердца и сосудов (холиномиметики, адреноблокаторы).

Поэтому целесообразно использовать классификацию по клинико-фармакологическому принципу (с учетом патологии, при которой показаны данные препараты):

Средства, применяемые при сердечных аритмиях;

Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения;

Средства, применяемые при артериальной гипертензии;

Средства, применяемые при артериальной гипотензии;

Средства, применяемые при сердечной недостаточности.

I. Стимуляторы дыхания (Дыхательные аналептики)

Кашель – защитная рефлекторная реакция в ответ на раздражение дыхательных путей (инородное тело, м/о, аллергены, слизь, скопившаяся в дыхательных путях и т.п. раздражают чувствительные рецепторы → кашлевой центр). Мощная воздушная струя очищает дыхательные пути.

Кашель возникает при инфекционно-воспалительных процессах дыхательных путей (бронхиты, трахеиты, катары…).

Длительный кашель создаёт нагрузку на ССС, лёгкие, грудную клетку, брюшную мускулатуру, нарушает сон, способствует раздражению и воспалению слизистой дыхательных путей.

ППк: «мокрый», продуктивный кашель, бронхиальная астма.

Препараты центрального действия

Оказывают угнетающее действие на кашлевой центр продолговатого мозга.

Кодеин . Активизирует тормозные опиойдные рецепторы центра, что понижает его чувствительность к рефлекторной стимуляции.

Недостатки: неизбирательность, много ПбД, угнетение дыхания, привыкание, лекарственная зависимость.

Используются только комбинированные препараты с низким содержанием кодеина: «Коделак», «Терпинкод», «Нео-кодион», «Кодипронт».

Глауцин – алкалойд мачка жёлтого, более избирательно влияет на кашлевой центр. По активности аналогичен кодеину. Нет привыкания и лекарственной зависимости, не угнетает дыхательный центр. Есть бронхолитическое действие. Уменьшает отёк слизистой. Ф.в. – таблетки, х2-3 р/д. Входит в состав препарата «Бронхолитин».

Широко применяются

Окселадин (Тусупрекс),

Бутамират (Синекод, Стоптусин).

Избирательно угнетают кашлевой центр. Не имеют недостатков опиойдных средств. Используются и в детской практике. Назначают х2-3 р/д, побочные эффекты возникают редко: диспепсия, кожные сыпи. Бутамират оказывает бронхорасширяющее, противовоспалительное, отхаркивающее действие. Ф.в. – таблетки, капсулы, сироп, капли.

Препараты периферического действия

Либексин – влияет на периферическое звено кашлевого рефлекса. Угнетает чувствительность рецепторов слизистой оболочки дыхательных путей. Оказывает местное анестезирующее действие (часть механизма действия) и спазмолитическое действие на бронхи (миотпропное +Н-ХЛ). При приёме внутрь эффект развивается через 20-30 минут и длится 3-5 часов.

Ф.в. – таблетки, х3-4 р/д детям и взрослым.

ПбД: диспепсия, аллергия, анестезия слизистых оболочек полости рта (не разжёвывать).

I. Стимуляторы дыхания (Дыхательные аналептики)

Дыхательная функция регулируется дыхательным центром (продолговатый мозг). Активность дыхательного центра зависит от содержания в крови углекислого газа, который стимулирует дыхательный центр прямо (непосредственно) и рефлекторно (через рецепторы каротидного клубочка).

Причины остановки дыхания:

а) механическая закупорка дыхательных путей (инородным телом);

б) расслабление дыхательных мышц (миорелаксанты);

в) прямое угнетающее действие на дыхательный центр химических веществ (средства для наркоза, опиойдные анальгетики, снотворные и другие вещества, угнетающие ЦНС).

Стимуляторы дыхания – вещества возбуждающие дыхательный центр. Одни средства возбуждают центр непосредственно, другие – рефлекторно. В результате увеличивается частота и глубина дыхания.

Вещества прямого (центрального) действия.

Оказывают прямое стимулирующее действие на дыхательный центр продолговатого мозга (см. тему «Аналептики»). Основным препаратом является этимизол . Этимизол отличается от других аналептиков:

а) более выраженным влиянием на дыхательный центр и меньшим влиянием на сосудодвигательный;

б) более длительным действием – в/в, в/м – эффект сохраняется несколько часов;

в) меньше осложнений (меньше склонность к истощению функции).

Кофеин, камфора, кордиамин, сульфокамфокаин.

Вещества рефлекторного действия.

Цититон, лобелин – стимулируют дыхательный центр рефлекторно за счёт активации N-XP каротидного клубочка. Эффективны только в случаях, когда сохранена рефлекторная возбудимость дыхательного центра. Вводят в/в, длительность действия несколько минут.

В качестве стимулятора дыхания можно использовать препарат карбоген (смесь 5-7% СО 2 и 93-95% О 2) ингаляционно.

Противопоказания:

Асфиксия новорождённых;

Угнетение дыхания при отравлении веществами, угнетающими ЦНС, СО, после травм, операций, наркоза;

Восстановление дыхания после утопления, миорелаксантов и др.

В настоящее время стимуляторы дыхания применяют редко (особенно рефлекторного действия). Их используют, если нет других технических возможностей. А чаще прибегают к помощи аппарата искусственного дыхания.

Введение аналептика даёт временный выигрыш во времени, необходим для устранения причин расстройства. Иногда этого времени достаточно (асфиксия, утопление). Но при отравлениях, травмах необходим длительный эффект. А после аналептиков через некоторое время действие проходит и дыхательная функция ослабевает. Повторные инъекции →ПбД + ослабление функции дыхания.

Дыхательные аналептики – это вещества, которые прямо или рефлекторно стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры.

Классификация дыхательных аналептиков.

I. Препараты прямого действия. Аналептики прямого действия, которые непосредственно стимулируют дыхательный и/или сосудодвигательные центры

• бемегрид
• этимизол
• кофеин

II. Препараты рефлекторного действия (Н – холиномиметики). Аналептики рефлекторного действия, которые могут оказывать возбуждающее влияние на ганглии вегетативной нервной системы и каротидные клубочки

• лобелин
• цититон

III. Препараты смешанного действия.

• кордиамин
• камфора
• сульфокамфокаин

Механизм действия аналептиков.

1. Н-холиномиметики.
Активируют хромаффинные клетки каротидных клубочков и рефлекторно по нервам Геринга стимулируют дыхательный центр, вследствие чего увеличивается частота и глубина дыхательных движений.
2. Препараты прямого действия.
Препараты непосредственно повышают возбудимость клеток дыхательного центра.
Этимизол ингибирует фосфодиэстеразу, что приводит к повышению
ц-АМФ, а это в свою очередь - к повышению метаболизма нейронов дыхательного центра, стимуляции процесса гликогенолиза, увеличению выхода ионов кальция из эндоплазматического ретикулума.

Фармакодинамика.

1. Стимулируют дыхание. Проявляется в условиях угнетения функций дыхательного центра и падения активности его к физиологическому стимулированию (СО 2). Восстанавливают функции внешнего дыхания обычно неустойчиво. Повторное введение может вызвать судорожные реакции.
2. Стимулируют сосудодвигательный центр. Повышается тонус резистивных и емкостных сосудов, что приводит к повышению венозного возврата крови и повышению артериального давления. Это действие наиболее выражено у камфоры и кордиамина.
3. Антинаркотическое действие. Действие проявляется во временном ослаблении глубины депрессии ЦНС, прояснением сознания и улучшением координации движения. Препараты показаны, если депрессия не достигает уровня наркоза. Наиболее выражено действие у бемегрида и коразола.

Показания к применению.

1. Обострение хронических заболеваний легких, проходящее с явлениями гиперкапнии, сонливости, утратой откашливания.
2. Остановка дыхания у недоношенных новорожденных (применяется этимизол)
3. Гиповентиляция легких при отравлении средствами, угнетающими ЦНС, угарным газом, при утоплении, в послеоперационном периоде.
4. Коллаптоидное состояние.
5. Нарушение мозгового кровообращения (при обмороке).
6. Ослабление сердечной деятельности у пожилых людей.

§ Аналептики прямого действия стимулируют дыхательный и/или сосудодвигательный центры за счет снижения порога возбудимости этих центров, что приводит к повышению их чувствительности к гуморальным и нервным раздражителям.

Аналептики рефлекторного действия возбуждают ганглии вегетативной нервной системы и каротидные клубочки. От рецепторов синкаротидной зоны импульсы по афферентным путям поступают в продолговатый мозг и стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры.

Аналептик смешанного действия никетамид оказывает непосредственное активизирующее влияние на сосудодвигательный центр (особенно при снижении его тонуса), а также опосредованно (за счет стимуляции хеморецепторов каротидного синуса) способен возбуждать дыхательный центр.

На фоне применения аналептиков происходит стимуляция дыхания и усиление сердечно-сосудистой деятельности.

§ Фармакокинетика

Никетамид хорошо всасывается в ЖКТ и из мест парентерального введения. Подвергается биотрансформации в печени. Выводится почками.

Сульфокамофкаин быстро всасывается при п/к и в/м введении.

§ Место в терапии

§ Острая и хроническая сердечная недостаточность (в комплексной терапии).

§ Острая и хроническая дыхательная недостаточность (в комплексной терапии).

§ Кардиогенный и анафилактический шок.

§ Угнетение дыхания при пневмонии и других инфекционных заболеваниях.

§ Асфиксия (в том числе новорожденных).

§ Отравление снотворными (барбитуратами) и наркотическими средствами.

§ Выведение из наркоза (вызванного применением барбитуратов и других наркотических средств).

§ Препараты камфоры для местного применения назначают при миалгиях, ревматизме, артритах, пролежнях.

§ Противопоказания

§ Гиперчувствительность.

§ Склонность к судорожным реакциям.

§ Эпилепсия.

§ Побочные эффекты

§ Тошнота.

§ Мышечные подергивания.

§ При передозировке возможны:

§ Судороги.

§ Меры предосторожности

Аналептики применяются под наблюдением врача.

При введении бемегрида детям дозу препарата следует уменьшить во столько раз, во сколько масса ребенка меньше средней массы тела взрослого.

П/к и в/м инъекции никетамида болезненны. Для уменьшения болезненности в место инъекции можно вводить новокаин.

Необходимо соблюдать осторожность при введении сульфокамфокаина больным с пониженным АД из-за возможности развития гипотензиных эффектов этого препарата.

§ Взаимодействия

Никетамид усиливает эффекты психостимуляторов и антидепрессантов. Ослабляет действие наркотических анальгетиков, снотворных, нейролептиков, транквилизаторов и противосудорожных препаратов.

Инъекции бемегрида можно комбинировать с введением мезатона, кофеина.

Аналептики: Цититон, Лобелии, Камфора, Стрихнин, Секуренин

Аналептиками (от греч. analepsis - восстановление, оживление) называют лекарственные вещества, которые возбуждают в первую очередь центры продолговатого мозга - сосудодвигательный и дыхательный. В больших (токсических) дозах они стимулируют также двигательные зоны мозга и вызывают судороги. Основными представителями этой группы являются кордиамин, камфора, бемегрид, углекислый газ. Умеренными аналептическими свойствами обладают психостимуляторы и стрихнин. К дыхательным аналептикам относятся также цититон, лобелии, этимизол.

Между аналептиками и средствами, угнетающими центральную нервную систему (средства для наркоза, снотворные, наркотические, анальгетики), имеется взаимный антагонизм. Различия между указанными аналептиками заключаются в их активности, механизме действия, его продолжительности и наличии индивидуальных фармакологических свойств.

Прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудистый центры оказывают коразол, бемегрид, камфара, стрихнин, кордиамин, кофеин. Поэтому их нередко называют аналептиками прямого действия. Среди них наиболее активными являются коразол и бемегрид. При отравлении наркотическими и снотворными средствами (особенно барбитуратами) бемегрид является наиболее активным аналептиком.

Углекислый газ оказывает прямое и рефлекторное (через рецепторы синокаротидной зоны) действие на центры продолговатого мозга. Постоянно образующийся в организме в процессе обмена веществ, он является физиологическим стимулятором дыхательного центра. В медицинской практике углекислый газ применяют для ингаляций в смеси с кислородом или воздухом. Смесь углекислого газа (5-7 %) и кислорода, (95-93 %) называется карбогеном.

Дыхательные аналептики цититон и лобелии возбуждают дыхательный центр рефлекторно (через рецепторы синокаротидной зоны), действуют кратковременно и эффективны только при внутривенном введении и сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. При резком угнетении последнего, например, при отравлении снотворными или другими веществами, цититон и лобелии не оказывают эффекта. Однако, возбуждая ганглии вегетативных нервов и мозговой слой надпочечника, они способствуют повышению артериального давления.

Этимизол оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный центр и в меньшей степени на сосудодвигательный центр. Стимуляция дыхания длительная и особенно выражена при угнетении дыхания морфином. Кроме аналептических свойств, этимизол обладает умеренным транквилизирующим действием и несколько усиливает действие наркотических и снотворных средств. Поэтому он может использоваться во время и после хирургического наркоза. В связи со стимуляцией адренокортикотропной функции гипофиза этимизол применяют также в качестве противовоспалительного и антиаллергического средства.

Камфора наряду с центральным аналептическим эффектом оказывает прямое стимулирующее действие на сердце и повышает чувствительность миокарда к влиянию симпатических нервов и адреналина. Для местного действия камфоры характерны раздражающий и противомикробный эффекты. Камфорный спирт широко используется для втирания в кожу в расчете на отвлекающее действие при артритах, миозитах и других воспалительных заболеваниях.

В медицинской практике используется масляный раствор камфоры для подкожных инъекций как аналептическое и кардиото-ническое средство, а также наружно как отвлекающее средство. Камфора сравнительно нетоксична для организма, и только при значительном превышении дозы (до 10 г) могут возникнуть судороги. Более токсичным является коразол, вызывающий характерные клонические судороги. При отравлении коразолом назначают средства, обладающие противосудорожным действием (снотворные, наркотические и др.).

К средствам, возбуждающим центральную нервную систему, можно также отнести вещества, тонизирующие преимущественно клетки спинного мозга (стрихнин, секуренин), различные препараты растительного происхождения и некоторые органопрепараты.

Стрихнин - алкалоид, содержащийся в некоторых растениях рода Strychnos, произрастающих в тропиках. В медицинской практике применяется нитрат стрихнина, а также настойка и экстракт чилибухи. Действие стрихнина направлено в основном на спинной мозг. В терапевтических дозах он улучшает проведение импульсов в спинном мозге, тонизирует скелетную мускулатуру. Кроме того, он стимулирует центры продолговатого мозга (дыхательный, сосудистый) и улучшает функцию органов чувств (слух, зрение, обоняние).

По современным представлениям, стрихнин блокирует действие аминокислотных нейромедиаторов, главным образом глицина, играющих роль тормозных факторов в передаче возбуждения в постсинаптических нервных окончаниях в спинном мозге.

В клинической практике стрихнин используется как общетонизирующее средство при гипотонии, параличах и других нарушениях функции спинного мозга и органов чувств. Следует отметить, что в настоящее время клиническое применение стрихнина ограничено в связи с его высокой токсичностью. Менее токсичен (и менее активен) алкалоид секуренин (выделяется из произрастающей у нас секуринеги полукустарниковой).

При отравлении стрихнином или секуренином возникают тяжелые приступы тетанических судорог. Во время приступа тело прогибается дугой (опистотонус) и останавливается дыхание. Смерть наступает от асфиксии. При оказании помощи необходимо прежде всего снять судороги наркотическими средствами или миорелаксантами (при искусственном дыхании). После устранения судорог промывают желудок (если яд был принят внутрь) раствором калия перманганатом (1:1000), затем вводят в желудок активированный уголь и слабительную соль.

Похожая информация.

Многие лекарства стимулируют дыхание неодинаково и механизм их действия различен. Нередко при повышении дозы стимуляция переходит в угнетение дыхания вплоть до апноэ, например, при отравлении аминофиллином (неофиллином и др.).

В зависимости от места действия на центральную нервную систему стимуляторы делятся на: спинальные, стволовые, церебральные, рефлекторно действующие. Малые дозы стрихнина не оказывают влияния на дыхание, но при угнетении центральной нервной системы медикаментами он вызывает учащение и углубление дыхания, хотя это действие слабее, чем кардиазола и пикротоксина. Пикротоксин оказывает слабый эффект на дыхание здоровых людей, но при отравлениях, в частности барбитуратами, повышает частоту и глубину дыхания. Пентетразол предпочитают при отравлениях необарбитуратами (но не при отравлениях морфином, метадоном и др.) перед пикротоксином. При остром барбитуровом отравлении пентетразол вводят внутривенно (5 мл 10% раствора) для того, чтобы установить глубину комы , а также и для лечения отравления. На основании экспериментов утверждают, что из классических стимуляторов центральной нервной системы только пикротоксин и пентетразол оказывают достаточный аналептический эффект, а кофеин, эфедрин, амфетамин, кордиамин, стрихнин не в состоянии противодействовать эффекту летальных доз барбитуратов и только в легких случаях могут вывести из состояния комы. Из более новых стимуляторов следует указать на бемегрин (мегимид), преткамид и др., хотя их и редко применяют при отравлениях барбитуратами и другими снотворными средствами, так как лечение их основывается уже на других принципах.

Ксантины также стимулируют дыхательный центр и полезны при легкой или умеренной степени депрессии. Кроме того, они оказывают и бронхолитический эффект (наиболее сильное действие оказывает аминофиллин) и очень полезны при бронхоспазме. Утверждают, что атропин иногда незначительно стимулирует дыхание, но у человека это убедительно доказывается только при применении высоких доз - 5 мг. При отравлении атропином, с другой стороны, на поздних стадиях может наступить кома с учащенным и поверхностным дыханием, за которой следует апноэ. Атропин как слабый стимулятор дыхания не используется при лечении отравлений опиатами и снотворными, но является специфическим антидотом для центральной дыхательной депрессии, наступающей при отравлении антихолинэстеразными средствами. Скополамин у некоторых людей стимулирует, а у других угнетает дыхательный центр. Известно также, что более высокие дозы кокаина вызывают центрально обусловленную тахипнею, но позднее наступает угнетение дыхания.

Рефлекторным путем, через каротидный синус, стимуляцию дыхания вызывают лобелин, алкалоиды чемерицы и др. Лобелии, кроме того, стимулирует рецепторы кашля и боли в плевре. Применяемые клинические дозы алкалоидов чемерицы не вызывают серьезных нарушений дыхания. Только иногда больные жалуются на чувство тяжести в подложечной области и за грудиной, а дыхание их немного углубляется («вздыхающее дыхание»). В экспериментальных условиях наступали в зависимости от дозы брадипноэ или апноэ, обусловленные рефлекторным путем. Вероятно, рефлекс возникает вследствие возбуждения легочных рецепторов растяжения. Вератридин, примененный локально на рецепторы каротидного синуса, стимулирует дыхание. К этой группе можно отнести и холинергические лекарства. Ацетилхолин и сродные холинергические средства, введенные внутривенно, изменяют дыхание. Дыхательный центр поражается только при чрезмерно высоких дозах, а дыхание стимулируется внезапно и на короткое время рефлекторным путем минимальными количествами. Вызванной ацетилхолином гипотензией раздражаются геморецепторы стенки аорты и каротидного синуса (они страдают от отсутствия О2) и стимулируют дыхательный центр. Геморецепторы менее чувствительны, чем гладко-мышечные клетки артериол, и возбуждаются они непосредственно ацетилхолином, но только введенным внутривенно в высоких дозах.

Адреналин и норадреналин, введенные в вену, обычно вызывают стимуляцию дыхания. С другой стороны известно, что во время острой гипотензивной реакции на введение адреналина у анестезированных животных наступает апноэ. Обычно это считалось результатом возникновения рефлекса, вызванного повышенным артериальным давлением. Однако многие данные указывают на то, что апноэ вызван непосредственным угнетением дыхательного центра, подобно адреналиновой ингибиции нервной передачи в ганглиях. Подобным эффектом обладает и норадреналин. Действие адреналина, однако, на дыхание обусловливается в основном его бронхоспазмолитическим действием, более сильно выраженным при патологическом бронхоспазме. Кроме того, по-видимому, адреналин оказывает и непосредственное действие - в малых дозах стимулирует, а в больших - угнетает дыхательный центр. При отравлении адреналином наступают, помимо отека легких, и нарушения дыхания без отека легких - прогрессирующая тахипнея, которая может перейти в апноэ. Стимулировать дыхание могут также и дибенамин и другие альфа-адренергические блокеры. Особенно частой становится гипервентиляция при лечении эпилепсии султиамом (осполот), который вызывает также и диспноэ. Непосредственная стимуляция дыхательного центра наступает при отравлении аспирином и вообще при отравлении салицилатами. В результате гипервентиляции из организма выводятся большие количества СО2 и развивается дыхательный алкалоз. Позднее развертывается непосредственный эффект салицилатов, в частности в отношении клеток печени и почек (обеднение гликогена, повышенный клеточный метаболизм и др.). Это приводит к изменению щелочно-кислотного равновесия организма и нарушению регуляторной функции почек - могут развиться кетоз и ацидоз. Конечным результатом при тяжелом отравлении могут быть олигурия со слабо кислой мочой. У детей раннего и грудного возраста метаболитные эффекты преобладают с самого начала. Эти мнения довольно значительно отличаются от классических концепций, согласно которым токсический эффект салицилатов обусловлен их непосредственным ацидотическим действием, в пользу чего говорят небольшое понижение щелочного резерва в крови и «ацидозное» дыхание Куссмауля. Описанные выше перемены осложняются и дегидратацией, которая вызвана гипервентиляцией. Обезвоживание приводит к высушиванию слизистой дыхательных путей и может способствовать развитию дыхательных инфекций.

При лечении острых и хронических заболеваний органов дыхания, которые широко распространены в медицинской практике, могут быть использованы лекарственные средства из различных групп, в том числе противомикробные, противоаллергические и другие противовирусные.

В данной теме рассмотрим группы веществ, влияющие на функции аппарата дыхания:

1. Стимуляторы дыхания;

2. Бронхолитики;

3. Отхаркивающие средства;

4. Противокашлевые средства.

I . Стимуляторы дыхания (Дыхательные аналептики)

Дыхательная функция регулируется дыхательным центром (продолговатый мозг). Активность дыхательного центра зависит от содержания в крови углекислого газа, который стимулирует дыхательный центр прямо (непосредственно) и рефлекторно (через рецепторы каротидного клубочка).

Причины остановки дыхания:

а) механическая закупорка дыхательных путей (инородным телом);

б) расслабление дыхательных мышц (миорелаксанты);

в) прямое угнетающее действие на дыхательный центр химических веществ (средства для наркоза, опиойдные анальгетики, снотворные и другие вещества, угнетающие ЦНС).

Стимуляторы дыхания – вещества возбуждающие дыхательный центр. Одни средства возбуждают центр непосредственно, другие – рефлекторно. В результате увеличивается частота и глубина дыхания.

Вещества прямого (центрального) действия.

Оказывают прямое стимулирующее действие на дыхательный центр продолговатого мозга (см. тему «Аналептики»). Основным препаратом является этимизол . Этимизол отличается от других аналептиков:

а) более выраженным влиянием на дыхательный центр и меньшим влиянием на сосудодвигательный;

б) более длительным действием – в/в, в/м – эффект сохраняется несколько часов;

в) меньше осложнений (меньше склонность к истощению функции).

Кофеин, камфора, кордиамин, сульфокамфокаин.

Вещества рефлекторного действия.

Цититон, лобелин – стимулируют дыхательный центр рефлекторно за счёт активации N - XP каротидного клубочка. Эффективны только в случаях, когда сохранена рефлекторная возбудимость дыхательного центра. Вводят в/в, длительность действия несколько минут.

В качестве стимулятора дыхания можно использовать препарат карбоген (смесь 5-7% СО 2 и 93-95% О 2 ) ингаляционно.

Противопоказания:

Асфиксия новорождённых;

Угнетение дыхания при отравлении веществами, угнетающими ЦНС, СО, после травм, операций, наркоза;

Восстановление дыхания после утопления, миорелаксантов и др.

В настоящее время стимуляторы дыхания применяют редко (особенно рефлекторного действия). Их используют, если нет других технических возможностей. А чаще прибегают к помощи аппарата искусственного дыхания.

Введение аналептика даёт временный выигрыш во времени, необходим для устранения причин расстройства. Иногда этого времени достаточно (асфиксия, утопление). Но при отравлениях, травмах необходим длительный эффект. А после аналептиков через некоторое время действие проходит и дыхательная функция ослабевает. Повторные инъекции → ПбД + ослабление функции дыхания.

II . Бронхолитики

Это вещества, которые применяются для устранения бронхоспазмов, так как расширяют бронхи. Используются при бронхоспастических состояниях (БСС).

БСС, связанные с повышением тонуса бронхов, могут возникать при различных заболеваниях дыхательных путей: хронические бронхиты, хроническая пневмония, некоторые заболевания лёгких (эмфизема); при отравлении некоторыми веществами, вдыхании паров, газов. Спазм бронхов могут вызвать лекарственные вещества, ХМ, В-АБ, резерпин, салицилаты, тубокурарин, морфин…

Бронхолитики используются в комплексном лечении бронхиальной астмы (приступы удушья вследствие бронхоспазма; различают инфекционно-аллергическую и неинфекционно-аллергическую (атопическую) формы).

Способностью расширять бронхи обладают вещества из различных групп:

1. β 2 -АМ (α,β-АМ),
2. М-ХЛ,
3. Миотропные спазмалитики,
4. Разные средства.

Бронхолитики, как правило, применяют ингаляционно: аэрозоли и другие лекарственные формы (капсулы или диски + специальные устройства). Но могут использоваться энтерально и парентерально (таблетки, сиропы, ампулы).

1. Широко используются адреномиметики , которые влияют на β 2 -АР , повышается активность симпатической нервной системы, происходит понижение тонуса гладких мышц и расширение бронхов (+ ↓ высвобождение спазмогенных веществ из тучных клеток, так как ↓ Са ++ и нет дегрануляции).

Наибольшее практическое значение имеют селективные β 2 -АМ:

Сальбутамил (Вентолин),

Фенотерол (Беротек),

Тербуталин (Бриканил).

Меньше избирательность: Орципреналина сульфат (астмопент, алупент).

Пк: купирование и профилактика приступов бронхиальной астмы – 3-4 р/д.

При ингаляционном применении в виде аэрозолей, как правило, нет побочных эффектов. Но в высоких дозах (внутрь) могут наблюдаться головные боли, головокружение, тахикардия.

При длительном лечении β 2 -АМ возможно развитие привыкания, так как снижается чувствительность β 2 -АР и ослабляется лечебный эффект.

Комплексные препараты: «Беродуал», «Дитэк», «Интал плюс».

Для устранения бронхоспазма могут быть использованы неселективные АМ, но они имеют много побочных эффектов:

Изадрин – β 1 β 2 -АР – влияние на сердце, ЦНС; раствор / ингаляций; таблетки; аэрозоли;

Адреналин - α,β-АМ – ампулы (купирование приступов);

Эфедрин - α,β-АМ – ампулы, таблетки, комбинированные аэрозоли.

ПбД: АД, ЧСС, ЦНС.

2. М – холинолитики

Устраняют холинергическую иннервацию бронхов, приводящую к бронхоспазму. По активности уступают β 2 -АМ. Неселективные средства (атропин, метацин, препараты красавки…) не используются из-за большого числа побочных эффектов. Атропин используют только при отравлении М-ХМ или АХЭ средствами.

Атровент (ипратропиум бромид) – влияет только на М-ХР бронхов, так как не всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей и не поступает в кровь. Применяется только ингаляционно. Начало эффекта через 5-15 минут, длительность 4-6 часов, х3-4 р/д. Пбд: редко сухость во рту, сгущение мокроты. Может усиливать действие других бронхолитиков. Входит в состав «Беродуала».

3. Миотропные спазмолитики

непосредственно действуют на гладкомышечные клетки (миотропные). Механизм действия : угнетают фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению в клетках цАМФ. В результате в клетке ↓ Са ++ , снижается сократительная способность мышц, бронхи расслабляются, устраняется бронхоспазм.

Кроме этого: ксантины а) блокируют аденозиновые рецепторы → уменьшение бронхоспазма, б) уменьшают выход медиаторов аллергии из тучных клеток.

Для устранения бронхоспазма применяют ксантины – теофиллин, эуфиллин.

Теофиллин – применяют наиболее широко. «Теопек», «Теотард» и др. – препараты пролонгированного действия, х1-2 р/д внутрь. Оказывают бронхолитическое действие + противовоспалительное действие + нормализуют работу иммунной системы. Действие развивается постепенно, максимально через 3-4 дня. Пк: профилактика приступов бронхиальной астмы. ПбД: ЖКТ, ЦНС, тахикардия, аритмии.

Эуфиллин – водорастворимая форма теофиллина. Внутрь, в/в, х3-4 р/д. Пк: купирование и профилактика приступов. Оказывает бронхорасширяющее действие, гипотензивное, мочегонное, на ЦНС. Больше побочных эффектов

4. Разные средства

а) Интал, кетотифен – см. тему «Противоаллергические средства». Комбинированные препараты «Дитэк», «Интал плюс».

б) Глюкокортикойды – см. теу «Гормоны». Самая сильная группа препаратов. Назначают при тяжёлых формах бронхиальной астмы с целью предотвращения приступов, лечения бронхиальной астмы. Оказывают противовоспалительное и противоаллергическое действие. Прямого бронхорасширяющего действия нет.

Беклометазон (Бекотид).

Будесонид .

III . Отхаркивающие средства и муколитики

Предназначены для облегчения отделения слизи (мокроты), вырабатываемой бронхиальными железами и удаления этой слизи из дыхательных путей.

Используются при различных заболеваниях дыхательных путей: острые респираторные заболевания, плевриты, бронхиты, коклюш, хронические заболевания дыхательных путей…

Данные средства могут:

1. усиливать секрецию бронхиальных желёз (секретируется больше жидкости, увеличение объёма);

2. вызывать разжижение секрета, уменьшать вязкость мокроты;

3. усиливать физиологическую активность мерцательного эпителия, что способствует продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние отделы и её выведению.

В результате:

а) ослабляются воспалительные явления;

б) уменьшается раздражение ч.н.о. в слизистой оболочке дыхательных путей;

в) за счёт улучшения дренажа снижается накопление в бронхах м/о;

г) улучшается газообмен.

Деление на отхаркивающие и муколитики носит условный характер, так как любое разжижение мокроты будет способствовать её отхаркиванию. У некоторых препаратов сочетаются оба вида активности.

Стимуляторы отхаркивания.

Основное в их действии – усиление секреции бронхиальных желёз и активация работы ресничного эпителия (1.3).

В начале острых респираторных заболеваний образуется скудная вязкая мокрота, которая трудно отделяется от поверхности бронхов и трахеи и плохо откашливается.

а) Отхаркивающие прямого (резорбтивного) действия .

При приёме внутрь всасываются, поступают в кровь, а затем выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей и увеличивают секрецию жидкой мокроты. Обильная мокрота легче выделяется с кашлем.

Йодиды – KJ, NaJ – при передозировке вызывают раздражение слизистой.

NaHCO 3 – оказывает подсушивающее действие.

NH 4 Cl – аммония хлорид; назначают внутрь (микстуры, таблетки) или ингаляционно.

Аналогичный эффект вызывают растительные средства, содержащие эфирные масла плодов аниса, травы багульника, травы душицы, девисил, эвкалиптовое масло, масло сосны, нашатырно-анисовые капли.

Ф.в. – ингаляции, настои, капли внутрь…

Растительные средства, содержащие полисахариды – препараты корня алтея, подорожника, мать и мачехи (экстракт, сироп, микстура, сборы, сок…).

б) Отхаркивающие рефлекторного действия при приёме внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка, при этом рефлекторно повышают секрецию бронхиальных желёз. Повышается активность мерцательного эпителия. Мокрота становится более жидкой, облегчается её выведение.

В больших дозах такие вещества могут давать тошноту, иногда – рвоту. ППк – заболевания желудка и 12-ти перстной кишки.

Рефлекторное действие оказывают растительные препараты содержащие сапонины : препараты травы термопсиса (настои, микстуры, порошки, таблетки, сухой экстракт), корня солодки , травы фиалки , корневища с корнями синюхи .

Ликорин – алкалойд. Ф.в. – таблетки в сочетании с NaHCO 3 .

Терпингидрат – синтетический препарат. Ф.в. – порошок, таблетки в комбинации с другими отхаркивающими средствами.

В качестве отхаркивающих средств могут использоваться и другие растительные вещества. Так как в растениях содержится по несколько групп биологически активных веществ одновременно (сапонины, эфирные масла, гликозиды, полисахариды…), то препараты могут оказывать и прямое и рефлекторное действие одновременно.

В медицинской практике используют растительные средства не только в виде отваров, грудных сборов, микстур, экстрактов, но широко применяются и комбинированные препараты, препараты заводского производства.

Глицирам – таблетки, гранулы (солодка).

Мукалтин – таблетки (алтей).

Пертусин – фл. по 100 мл.

Доктор МОМ .

Бронхикум .

Муколитики

Оказывают прямое влияние на мокроту, делая её более жидкой, менее вязкой (2). Разжижают мокроту, не увеличивая её объём (амброксол) или увеличивая (АЦЦ).

Секрет бронхиальных желёз содержит муцин – вязкая слизь, состоящая из мукополисахаридов, белковых и пептидных полимеров и других веществ (эпителий, воспалённые клетки, м/о…).

Муколитики выделяются слизистой оболочкой бронхов после приёма внутрь или вступают в прямой контакт со слизью при ингаляции. В результате происходит разрыв пептидных связей или дисульфидных (- S - S -) мостиков полисахаридов, образуются более мелкие молекулы, то есть уменьшается вязкость слизи (разжижение мокроты), что создаёт условия для выделения мокроты.

При обострении хронических заболеваний образуется многокомпонентная плотная, иногда гнойная мокрота большой вязкости. Основу мокроты составляет сетчатый каркас. Это может приводить к деструкции мерцательного эпителия и замене его плоскоклеточным слоем → ↓ дренажной функции → заболевание бронхов.

Наиболее широко в медицинской практике применяют следующие муколитики:

Ацетилцистеин (АЦЦ, Мукосольвин, Флуимуцил…) – производные аминокислоты цистеина. Дополнительно оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие.

Пк: заболевания, сопровождающиеся образованием густой слизи; острые и хронические бронхиты; пневмония; трахеиты; муковисцидоз (поражение желёз и повышенная вязкость секрета); бронхоэктазия (мешковидное расширение сегментов бронхов); инфекционно-аллергические заболевания бронхов; бронхиальная астма; профилактика бронхо-лёгочных осложнений после операций, травм.

Ф.в. – гранулы, растворы внутрь, таблетки, шипучие таблетки, растворы для ингаляций в ампулах, растворы для инъекций в ампулах.

Детям с 2-х лет. Курс 5-14 дней, х2-3 р/д.

ПбД: ЖКТ, редко аллергия, головные боли.

ППк: беременность, язвенная болезнь, повышенная чувствительность.

Карбоцистеин (Мукодин, Флюдитек). Ф.в. – капсулы, сиропы – внутрь. Взрослым и детям х2-3 р/д.

Бромгексин (Сольвин, Фленамин, Бисольвин). Оказывает муколитическое, отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Активность умеренная. Лечебный эффект проявляется через 24-48 часов, max 5-10 дней. Курс лечения от 5 дней до 1 месяца, х3 р/д. хорошо переносится. ПбД: диспепсия, редко аллергия. Ф.в. – таблетки, сироп идр.

Амброксол (Лазолван, Амброгексал, Амбробене…). По строению и механизму действия аналог бромгексина (метаболит). Оказывает более быстрое действие (max действие через 2-3 дня). Хорошо переносится. Назначают детям и взрослым 2-3 р/д. Ф.в. – сироп, растворы, таблетки. При необходимости: ингаляции, инъекции. ПбД: редко тошнота, кожные сыпи.

IV . Противокашлевые средства

Кашель – защитная рефлекторная реакция в ответ на раздражение дыхательных путей (инородное тело, м/о, аллергены, слизь, скопившаяся в дыхательных путях и т.п. раздражают чувствительные рецепторы → кашлевой центр). Мощная воздушная струя очищает дыхательные пути.

Кашель возникает при инфекционно-воспалительных процессах дыхательных путей (бронхиты, трахеиты, катары…).

Длительный кашель создаёт нагрузку на ССС, лёгкие, грудную клетку, брюшную мускулатуру, нарушает сон, способствует раздражению и воспалению слизистой дыхательных путей.

ППк: «мокрый», продуктивный кашель, бронхиальная астма.

Если имеет место наличия мокроты, то угнетение кашлевого рефлекса будет способствовать накоплению мокроты в бронхах, увеличению её вязкости, переходу острого воспаления в хроническое (среда для м/о).

Препараты центрального действия

Оказывают угнетающее действие на кашлевой центр продолговатого мозга.

Кодеин . Активизирует тормозные опиойдные рецепторы центра, что понижает его чувствительность к рефлекторной стимуляции.

Недостатки: неизбирательность, много ПбД, угнетение дыхания, привыкание, лекарственная зависимость.

Используются только комбинированные препараты с низким содержанием кодеина: «Коделак», «Терпинкод», «Нео-кодион», «Кодипронт».

Глауцин – алкалойд мачка жёлтого, более избирательно влияет на кашлевой центр. По активности аналогичен кодеину. Нет привыкания и лекарственной зависимости, не угнетает дыхательный центр. Есть бронхолитическое действие. Уменьшает отёк слизистой. Ф.в. – таблетки, х2-3 р/д. Входит в состав препарата «Бронхолитин».

Широко применяются

Окселадин (Тусупрекс),

Бутамират (Синекод, Стоптусин).

Избирательно угнетают кашлевой центр. Не имеют недостатков опиойдных средств. Используются и в детской практике. Назначают х2-3 р/д, побочные эффекты возникают редко: диспепсия, кожные сыпи. Бутамират оказывает бронхорасширяющее, противовоспалительное, отхаркивающее действие. Ф.в. – таблетки, капсулы, сироп, капли.

Препараты периферического действия

Либексин – влияет на периферическое звено кашлевого рефлекса. Угнетает чувствительность рецепторов слизистой оболочки дыхательных путей. Оказывает местное анестезирующее действие (часть механизма действия) и спазмолитическое действие на бронхи (миотпропное +Н-ХЛ). При приёме внутрь эффект развивается через 20-30 минут и длится 3-5 часов.

Ф.в. – таблетки, х3-4 р/д детям и взрослым.

ПбД: диспепсия, аллергия, анестезия слизистых оболочек полости рта (не разжёвывать).