Начальное звено канцерогенеза называется стадией. Стадии канцерогенеза. Этапы развития раковой опухоли. Лекция по патологической физиологии

Лекция по патологической физиологии

тема Канцерогенез.

Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия опухолевого роста, с видимыми проявлениями, манифестация получил название малигнизации (озлакочествление). Общие признаки малигнизации:

1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному, безудержному размножению, делению

2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой (это свойство называется анаплазией).

3. Автономность (независимый от организма), от контролирующей, регулирующей процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет опухоль, тем как правило менее дифференцированны клетки и больше выражена автономность опухоли.

4. Доброкачественная опухоль характеризуется нарушением пролиферации, нет нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки просто увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие ткани. А для злокачественных опухолей характерен так называемый инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают (как клетки рака) разрушая окружающие ткани.

5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак злокачественной опухоли.

6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние: интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли. Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ, энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих факторов называется раковой кахексией (истощение всех систем жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической пролиферацией (бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.

Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть переходом на более древние, более простые пути метаболизма. существует множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:

1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:

У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться, несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом прекращают деление (имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста, дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину.

Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток.

Теории развития опухолевого процесса.

В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи мошонки у трубочистов”. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет (до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке).трубочисты очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено 2 основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение; действие определенных веществ (сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.

Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать рак. Это стероидные гормоны (особенно эстрагены), холестерин, витамин Д, продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при введении таких веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных условиях. Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, то есть нет одного основного фактора, который бы способствовал развитию опухоли. Оно происходит при сочетании множественных условия и факторов, имеет значение наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены линии животных - нуллеров, никогда не заболевающих раком.

Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов - механическим раздражением, температурным факторов (в Индии рак кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), у рентгенологов повышена частота лейкозов.

Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20% различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям. Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.). так был открыт фактор молока вирусной природы, был открыт вирус вызывающий заболевание и у человека - вирус Эпштейна-Барра (вызываем лимфому).

Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем основным этиологическим группам:

1. канцерогенные вещества

2. физические факторы

3. биологические факторы - вирусы.

Основные теории объясняющие патогенез рака это:

· мутационная теория канцерогенез, которая объясняет развитие опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет малигнизация.

· Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.

· Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки.

Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория экспрессии онкогенов. Онкогены это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены, и аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены (src, myc, sis, ha-ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (малигнизация). Обозначаются онкогены буквой Р, далее идет название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес белка в микродальтонах (например Pras21).

Лекция по патологической физиологии.

Тема лекции: канцерогенез (часть 2).

Классификация онкобелков.

Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы: 1. Ядреные, 2. Мембранные, 3. Цитоплазматические белки.

Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот. По функции различают 5 групп онкобелков:

1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt.

2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способствуют накоплению в клетке циклического гуанозиномонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.

3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранный, изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение.

4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию фактора роста - он образуется в самой клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, приводят к стимуляции роста (механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является не что иное, как тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки.

Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит стимуляция клеточной пролиферации.

5. Видоизмененный мембранные рецепторы (псевдорецепторы). В этой группе представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции - функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

Механизм экспрессии протоонкогенов.

Экспрессия протоонкогенов связан с действием различных канцерогенных фактора - ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов. Выделяют 2 типа влияния вирусов:

1. В структуре вируса онкоген как правило не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация (активирует онкоген сам механизм встраивания), происходит синтез онкобелка.

2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором называют фактор, который не обладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраивать вблизи клеточного протоонкогена.

Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.

Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.

Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. деметилированный участок становится активным.

Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.

Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Трансформация

3. Опухолевая агрессия

Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.

Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.

Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:

1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.

2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.

3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.

4. Дивергенция.

Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.

Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:

1. функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.

2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.

Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.

Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.

Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином (сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).

Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам (непонятно, первичный это механизм или вторичный).

Известно, что опухоли способный к обратному развитию. У ящериц, тритонов в зоне активной регенерации (хвост) часто образуются опухоли, которые способны сами рассасываться. Описаны случаи рассасывания опухолей у человека, но механизм этого явления пока не изучен.

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации .

Протоонкогены

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью - теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном . Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК . В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb ).

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих канцерогенезу:

Химические факторы

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папиломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ - в развитии саркомы Капоши . Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма) .

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации » и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции » - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов , привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии , что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза . Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию .

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь , лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза - опухолевая прогрессия . Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста. .

Иммунологические особенности онкологических процессов

Существует мнение что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы . Таким образом нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще чем у людей с нормально работающей иммунной системой. Иммунный механизм сопротивляемости опухолям опосредован большим количеством специфических клеток (В- и Т-лимфоциты , NK-клетки, моноциты , полиморфо-ядерные лейкоциты) и гуморальных механизмов. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов .

Стадии формирования опухоли

Переход рака in situ в микрокарциному. Инвазия опухолевых клеток через базальную мембрану

Прорастание опухолевых клеток через базальную мембрану и инвазия в подлежащую ткань. Врастание в кровеносные и лимфатические сосуды

Выделяют следующие стадии формирования опухоли

1. Гиперплазия ткани
2. Инвазивный рак

Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.

Рак in situ прорастает базальную мембрану. Опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.

Влияние опухоли на организм

См. также

Примечания

Ссылки

• Материалы по онкологии от Российской Академии Наук

Cancer - рак, (здесь - раковая опухоль), genesis - происхождение, возникновение. Канцерогенез - наука, представляющая современные воззрения на происхождение опухолей, не только раковых. Более широкое и этимологически правильное для отечественной онкологии название процесса - бластогенез. В иностранной литературе часто оба понятия считаются идентичными.

В любом многоклеточном организме на протяжении всего процесса жизнедеятельности происходит обновление клеточного состава тканей, при этом объем определенной ткани или органа является относительно постоянным. Естественная гибель клеток, происходящая за счет апоптоза, контролируется организмом. Восполнение утраченных клеток происходит за счет размножения и дифференцировки стволовых клеток, которые находятся под строгим контролем. Этот процесс контролируется факторами роста. Контроль осуществляется путем нескольких механизмов, часть которых расшифрована, но многие процессы остаются еще не ясными. Стволовые клетки могут до определенного момента находиться в недифференцированном состоянии или имеют исходно минимальные признаки дифференцировки, а при получении определенного сигнала подвергаются превращению в клетку соответствующей ткани. В процессе размно- жения они могут накапливать генетические изменения, которые постепенно увеличивают опасность перерождения клетки и превращения ее в опухолевую. Нарастает функциональный дисбаланс между генами, контролирующими апоптоз клеток.

Этиология и патогенез опухолей изучаются в разделе экспериментальной онкологии. Для этого используются различные модели опухолевой патологии у животных: спонтанные и индуцируемые воздействием канцерогенов, а также перевиваемые опухоли и культуры опухолевых тканей. Экспериментальные данные показывают, что любая опухоль, в том числе дисэмбриогенетическая, может быть воспроизведена у животного при применении канцерогенных воз- действий. Современные методы биохимии и иммунологии, цитологии, электронной микроскопии позволяют на молекулярном уровне

изучать изменения генетического аппарата клетки в процессе малигнизации.

Несмотря на активное изучение этиологии и патогенеза опухолей, в современных представлениях об этих проблемах остается много нерешенных вопросов. Так, признаки клеточной атипии сопровождают размножение клеток и при физиологических процессах, но до определенного момента клетки не являются опухолевыми. Таким образом, отправной точкой следует считать мутагенное воздействие некоего фактора на хромосомный аппарат клетки.

Опухоли - особый вид патологии, который довольно широко распространен в живой природе. Опухоли известны и у растений, и у всех классов животных. Они характеризуются автономным ростом и размножением клеток в очаге заболевания, при этом вначале рост опухоли происходит из первоначального зачатка, без вовлечения в этот процесс окружающих неизмененных клеток.

По современным представлениям, опухоли появляются в результате нарушения в каком-либо месте регуляции процессов размножения. При нарушении этого контроля может возникнуть избыток ткани соответствующей дифференцировки (гиперплазия). По клиническим наблюдениям, чаще всего это случается в среднем и пожилом возрасте, в связи с этим рак обычно проявляет себя как болезнь пожилых. Со временем в клетках этой зоны накапливаются мутации, появляются признаки доброкачественной, а затем злокачественной опухоли.

Злокачественная опухоль, новообразование - особая форма роста тканей, обладающая определенными специфическими свойствами. Признаками злокачественности в настоящее время признаются следующие.

1. Безудержный, не поддающийся контролю со стороны организма-носителя процесс размножения клеток. Каждая клетка нормальной ткани обладает свойством апоптоза. Апоптоз - генетически запрограммированная гибель клетки через определенный промежуток времени. Без воздействия извне опухолевая клетка не погибает, или гибнет только вместе с ее носителем.

2. Способность к метастазированию. Метастазирование - явление, при котором опухолевые клетки отрываются от основного очага, разносятся по организму лимфой или кровью. Некоторые клетки, отделившиеся от первичной опухолевой массы, переместившиеся с током лимфы или крови в другие регионы тела, дают начало росту

вторичных опухолей - метастазов. Клетки опухоли слабо сцеплены между собой, легко отделяются от возникшего конгломерата и попадают в сосудистое русло, однако факт попадания клетки в сосудистое русло еще не означает, что разовьется метастаз. Известно, что, несмотря на наличие опухолевых эмболий, метастазы в некоторых органах (селезенка, миокард, скелетные мышцы) развиваются редко. Таким образом, появление метастаза нельзя свести только к механической закупорке капилляров опухолевыми эмболами. Клетка должна попасть во внеклеточное пространство, что случается благодаря свойствам опухолевой клетки разрушать эндотелий сосудов. Метастазы рака в своем развитии проходят также фазу промоции. Происходит распространение опухолевого процесса по организму.

3. Инвазивный, инфильтративный, местнодеструирующий рост. Инфильтративный рост опухоли - проникновение опухолевых клеток в окружающие неизмененные ткани. Главным признаком злокачественной опухоли является ее выход за пределы территории, предназначенной для данной ткани. Если опухоль врастает в подле- жащую ткань, происходит инвазия внедрение опухолевых клеток - первый признак злокачественной опухоли.

Все последующие поколения клеток злокачественной опухоли, так же как исходные, имеют все перечисленные свойства: способность к безостановочному процессу размножения, инфильтративному росту и метастазированию.

Два последних признака не являются абсолютно специфичными. Например, своего рода отсевы (метастазы) может давать гнойный очаг (септикопиемия), эндометриоз (разрастания эндометрия в разных органах). Инвазивный рост характерен для нервных элементов и меланобластов в эмбриональном периоде развития, трофобластов во время беременности. Механизм этих процессов различен, но важен факт, что такие свойства не являются характерными только для опухолей.

Опухоль, бластома (от греч. blastos - росток, зародыш), новооб- разование - патологический процесс, сопровождающийся избыточным, нерегулируемым разрастанием тканей, которые состоят из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма. Канцерогенез, бластогенез, неогенез, онкогенез - (neos - новый, onkos - опухоль, genesis - происхождение, возникновение) - термины, обозначающие процесс превращения нормальной клетки в опухолевую. Опухолевая трансформация, (бластрансформация) -

критический этап онкогенеза, т.е. момент окончательного превращения нормальной клетки в опухолевую. Он с трудом поддается фиксации в эксперименте, а в клинических условиях практически неуловим. Другим признаком злокачественности является распространение опухолевых клеток в окружающие ткани, туда, где быть клеток данной ткани не должно. Этот второй признак опухоли, инвазивный рост, характерен только для злокачественных опухолей.

Одна из важнейших характеристик опухолей - морфологическая. Она сообщает, из какой ткани развилась опухоль. Число известных сегодня видов опухолей составляет около двухсот. Рак - одна из разновидностей злокачественных опухолей, а именно злокачественная опухоль, исходящая из клеток эпителиальной ткани (слизистые оболочки, кожа, эпителий желез). Различают несколько вариантов строения рака: плоскоклеточный, базальноклеточный, аденокарцинома и др., развивающиеся из различных слоев и видов эпителия. Наиболее частым является железистый рак - аденокарцинома. Слизистые оболочки имеются в большинстве внутренних органов, соответственно рак может потенциально возникнуть в любом из них.

Злокачественные опухоли, исходящие из клеток тканей, имеющих мезенхимальное происхождение (мышцы, хрящи, кости, жировая клетчатка и т.д.), называют саркомами. Саркомы более часто развиваются у молодых людей. Рак встречается в 10-15 раз чаще, чем саркома, чаще заболевают лица пожилого возраста. Кроме рака и саркомы, существует множество других злокачественных опухолей: меланомы, разнообразные опухоли кроветворной ткани.

3.1. ТЕОРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Увеличение объема тканей в области патологического очага (припухлость) сопровождает некоторые другие неопухолевые патологические процессы - травмы, воспаление и т.п. Это связано с отеком и лимфоцитарной инфильтрацией поврежденного участка. Интенсивное размножение клеток также встречается при различных физиологических и патологических процессах: при заживлении ран, продуктивном воспалении, регенерации, организации гематом и инкапсуляции инородных тел, гиперплазии и т.д. Во всех этих случаях оно имеет приспособительный и защитный характер. Истинные опухоли растут за счет количественного увеличения трансформированных клеток.

Теоретические предположения о природе опухолей высказывались давно, но гипотезы, на основании которых могли выполняться научные исследования, появились только в XVIII-XIX вв. с возник- новением микроскопии и появлением гистологии. Представления о структуре тканей и возможность изучения их глубоких слоев с помощью лучей Рентгена были также серьезным стимулом для развития онкологии.

Ранний этап представлений о природе онкологических заболеваний связан с именами Вирхова, Конгейма, Фишера-Вазельса и др. На основе большого клинического материала Р. Вирхов (1867) высказал предположение об этиологическом значении повторных механических и химических повреждений для возникновения раковых опухолей. Конгейм (1877) высказал предположение о дистопии зародышевых зачатков как причине развития опухолей. По теории Фишера-Вазельса (1929) особое значение в процессе онкогенеза придавалось регенерации, которая может спровоцировать транс- формацию клеток в опухолевые. Теория химического канцерогенеза подтверждалась клиническими наблюдениями. Еще в конце XVIII века П. Потт описал рак мошонки у трубочистов. В 1916 г. опубликованы классические исследования Ямагивы и Ичикавы, показавших возможность получения индуцированных каменноугольным дегтем опухолей животных.

В настоящее время существуют различные теории и гипотезы онкогенеза - наследственная, химическая, вирусная, хромосомная и т.д., из которых ни одна пока не может считаться единой, общепринятой. Все теории отражают лишь различные стороны одного процесса - повреждения генома клетки.

К настоящему времени доказано, что любая живая клетка содержит в структуре ДНК протоонкогены. Это участки генома клетки, некие полипептидные соединения, которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. Последние, в свою очередь, обусловливают бласттрансформацию клетки (злокачественное перерождение, канцерогенез), которая дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п.

При опухолевой трансформации наблюдаются процессы, для обозначения которых пользуются нижеследующими специальными терминами. Для понимания процессов, происходящих в опухолевой ткани, требуется различать их содержание.

Гиперплазия - увеличение количества клеток без их качественных изменений. Пролиферация - размножение. Дисплазия - процесс, при котором обнаруживается атипическая пролиферация, нарушение формы структурирования и организации клеточных пластов, это явление упоминается наиболее часто для оценки степени опухолевой трансформации ткани в целом. В зависимости от выраженности ядерной и клеточной атипии различают дисплазию низкой, умеренной и высокой степени, при этом изменяются структура и форма клеток, они имеют разную величину и форму. Дисплазия обычно сопровождается явлениями дистопии (наслоение, погружение) клеточных слоев. Тогда как для каждой отдельной клетки отмечают степень атипии на пути ее превращения в опухолевую.

В опухолевой клетке, как правило, резко изменяются ее ультраструктурные свойства. Изучение клеток опухоли при электронной микроскопии позволяет проследить наличие значительно большего количества митохондрий, обеспечивающих клетку энергией и увеличивающих интенсивность процессов обмена. Появляются аномальные митохондрии, изменяются их форма, величина и расположение. Появляются дополнительные ядра в клетке. Часто опухолевые клетки являются многоядерными, а соотношение цитоплазмы и ядра обычно меняется в сторону увеличения ядра. Прослеживается резкий атипизм ультраструктуры всех органелл клетки, он выражается и в увеличении их количества и формы. В опухолевой клетке появляется значительное количество лизосом и повышение их функциональной активности, направленной на обеспечение жизнедеятельности опухолевой клетки за счет гидролиза белков, жиров, углеводов и образования исходных продуктов, которые клетка не может синтезировать.

Значительно выраженная степень атипии, определяемая при световой и ультраструктурной микроскопии, обозначается термином «анаплазия». Анаплазия ткани - отсутствие дифференцировки клетки, утрата клетками способности формировать нормальные тканевые структуры и потеря ими специализированной функции, возвращение ее к более примитивному типу.

Эти морфологические детали в известной мере сближают опухолевые анаплазированные и эмбриональные клетки и указывают на их большую метаболическую активность. В применении к опухолям этот термин не точен, так как клетки не возвращаются к ранее пройденным этапам эволюции. В ходе онкогенеза клетки приобретают

иную чем в норме при регенерации или эмбриогенезе дифференцировку, поэтому более правильно употреблять термин «катаплазия». Катаплазия клеток (каtа - приставка, обозначающая движение сверху вниз) - приближение к более примитивному строению, незрелой ткани. Кроме того, в опухолях можно наблюдать явления метаплазии, которая представляет собой замещение одного вида зрелой ткани другим, развивающимся из того же зародышевого листка, - это патология клеточной дифференцировки. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки, является основным естественным средством защиты от избыточной пролиферации и прогрессирования опухоли. Автономность - бесконтрольность роста.

Процесс онкогенеза имеет свои закономерности и стадии. Основные стадии таковы: инициация, промоция, деление измененной клетки и, наконец, собственно рост опухоли. В фазу инициации происходят необратимые нарушения генотипа клетки: мутации, хромосомные перестройки, клетка становится предрасположенной к трансформации. Этот скрытый период имеет разную длительность и различный исход. Такая клетка может остаться и какое-то время существовать среди неизмененных клеток, может погибнуть, не превратившись в опухолевую.

Далее на этой же доклинической стадии по завершении фазы инициации наступает фаза промоции. Происходит усиленная трансформация протоонкогенов в онкогены. Вторая фаза характерна тем, что клетка приобретает фенотип, соответствующий измененному генотипу. Фенотип трансформированной клетки реализуется в процессе ее жизнедеятельности в виде атипии, той или иной степени внешних изменений. Этот этап также обратим, клетка может вернуться к нормальному фенотипу. Чтобы трансформированный фенотип стал устойчивым, необходимо длительное воздействие канцерогенов.

Инициация и промоция обусловлены действием канцерогенов внешней или внутренней среды. Вторая фаза доклинического рака завершается делением такой трансформированной клетки. Это и есть начало роста собственно опухоли, который почти сразу приобретает автономный характер. Следующий этап - закрепление нарушенного генотипа в дочерних клетках - клонирование. Затем начинает формироваться колония трансформированных клеток. Появившаяся колония опухолевых клеток своими размерами еще не превышает образования диаметром 1- 2 мм. В таком виде эта колония может существовать неопределенное время. Его продолжительность

напрямую зависит от степени утраты механизмов апоптоза и степени иммунного ответа. Значительная роль на этом этапе принадлежит ангиогенезу, что обеспечивает поступление питательных веществ к месту развития опухоли. Этот процесс зависит от выработки соответствующего фактора роста эндотелия сосудов. Выработка ферментов, называемых металлопротеиназами, разрушает межклеточное вещество. На этом месте происходят рост сосудов и усиленное размножение измененных клеток, наступает собственно фаза опухолевого роста. Колония опухолевых клеток получает условия для дальнейшего роста и распространения и выхода из первичного очага. Накопление массы опухоли происходит не только за счет интенсивного размножения клеток, но и за счет более длительного срока жизни, а также за счет усиленного обеспечения опухоли пластическими средствами, что происходит за счет процессов неоангиогенеза.

На этой стадии онкогенеза характер деления клеток отличается от всех физиологически обусловленных видов размножения. Онкоген кодирует матричную РНК, и начинается синтез какого-либо гормона, специфического белка, например эпидермального фактора роста. Одновременно на поверхности клетки появляется избыточное количество рецепторов к этому белку. Таким образом, происходит стимуляция клеткой собственного деления, однако до конца механизмы переключения с программы апоптоза на другую программу остаются не ясными.

Рецепторы принимают сигнал синтезированного белка, далее этот сигнал передается в ядро клетки и достигает того же онкогена. Последний нарушает процессы естественной регуляции количества вырабатываемого белка и вместо ограничения его синтезирования возникает замкнутый круг избыточной продукции, который принято называть апокринной стимуляцией клетки. На определенном этапе эффект апокринной стимуляции одной клетки из-за постоян- ной выработки стимулирующих ростовых факторов преобразуется в паракринную стимуляцию соседних клеток. Вначале увеличивается количество рецепторов на их поверхности, затем сигнал передается в ядро клетки, стимулируя там гены, ответственные за выработку тех же факторов. Происходит нарушение репарации ДНК, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канце- рогенеза к развитию предрака и рака.

Меняются биохимические свойства клеток, утративших нормальную дифференцировку. Биохимическая анаплазия опухолей выра-

жается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных тканей. Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных каталитических систем, т.е. цитохромоксидазы и каталазы. Выраженные гликолитические процессы сопровождаются накоплением в ткани молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли также усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой преобладают явления анаэробного гликолиза. На поверхности опухолевых клеток может меняться набор гормональных и других специфических рецепторов.

Опухолевая прогрессия - изменение свойств опухоли по мере ее роста. Обычно она связана с нарастанием одного или нескольких из перечисленных свойств в сторону большей агрессивности, например происходит утрата чувствительности опухоли к лечению гормонами и др. лекарственными препаратами. Эти явления связаны с накоплением и углублением генетических нарушений, происходящих в опухолевых клетках. Опухолевая прогрессия идет в направлении усиления признаков малигнизации.

3.2. ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Современной наукой однозначно доказано, что любая живая клетка на Земле содержит в себе протоонкогены (особые полипеп- тидные субстанции), которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. А вот онкогены уже и выстраивают бластный, злокачественный вариант клетки, который дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п. Все эти факторы и являются по своей сути канцерогенами.

В соответствии с современными представлениями канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления генетических мутаций и др. нарушений ДНК, приводящих к нарушению клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза, а также к неэффективному функционированию клеточного иммунитета. Канцерогенез претерпевает несколько этапов накопления генетических изменений различной длительности, причем время, необходимое для окончательной транс-

формации клетки в опухолевую, различается не только при разных опухолях, но и у отдельных индивидуумов. В значительной мере это связано с длительностью экспозиции канцерогена, его дозой, а также сопротивляемостью организма.

Воздействие канцерогена может быть длительным в малых дозах или однократным, но большой интенсивности (солнечное излучение, радиация). Факторы, способствующие переходу протоонкогена в активную форму, называют канцерогенными.

По определению экспертов ВОЗ (1979), «канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения и повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют контроль над соматическими клетками». Среди них различают эндогенные и экзогенные канцерогены. Экзогенные канцерогенные факторы принято делить на механические, физические, химические, радиационные, вирусные. Из множества причин, повышающих риск развития злокачественной опухоли в организме, значимость их как возможного ведущего фактора неравнозначна. Подсчитано, что особенности питания в развитии рака являются ведущими и составляют от 30-35%. Курение определяет развитие рака в 30%, вирусные агенты - в 17%, алкоголь - в 4%, загрязнения окружающей среды - в 2%, отягощенная наследственность - в 1-2%.

Наиболее значимыми в развитии предопухолевой, следовательно, и опухолевой патологии являются воздействия механических факто- ров (хроническая травма) и различных химических веществ, поступающих в организм с пищей, а также курение. Итак, 80-90% всех форм рака у человека - результат действия факторов окружающей среды: химических веществ, вирусов, физических агентов (рентгеновских, радиевых и ультрафиолетовых лучей). Для радиационного воздействия принята безпороговая концепция канцерогенеза. Даже минимальные дозы облучения могут спровоцировать бласттрансформацию. Под влиянием облучения могут развиться опухоли в разных органах. Наибольшим считается риск возникновения гемобластозов на коже, в костях, в легких, молочной и щитовидной железах и др.

К канцерогенным веществам относятся представители различных классов химических соединений: полициклические углеводороды, азокрасители, ароматические амины, нитрозамины и др. Известно большое число канцерогенных агентов, относящихся к полициклическим углеводородам (3,4-бензпирен, 20-метилхолан-

трен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен и др.), обладающих местным опухолеродным действием, к аминоазотсоединениям (ортоамино- азотолуол и др.), имеющим избирательное органотропное действие и к некоторым другим классам соединений. В основном это полициклические ароматические углеводороды, которые образуются при горении угля, нефти, бензина, табака. Канцерогены поступают в организм человека ингаляционным путем, а также с пищей и водой. Наиболее распространенный канцероген - 3,4-бензпирен, появившийся как следствие урбанизации и промышленной деятельности человека, используется как индикатор загрязнения воздуха.

Мутация в генах и изменение их функции может происходить под влиянием различных причин, в бытовых условиях ведущими фак- торами риска для развития рака являются неправильное питание и курение. Наиболее значимым, широко распространенным и потенциально устранимым канцерогенным фактором считают курение. По оценкам ВОЗ, с курением табака ассоциируются приблизительно 80-85% случаев рака легкого, 80% рака губы, 75% рака пищевода, 40% мочевого пузыря, 85% рака гортани. Яркий показатель значимости курения в развитии разных опухолей имеет борьба с табакокурением в США, в результате которой число онкологических заболеваний снижается примерно на 0,5% в год. По распространенности курения Россия занимает одно из первых мест в мире. Примерно 50-60% мужчин являются активными курильщиками, очень велико количество курящих женщин.

Еще более мощный канцероген, потребляемый человеком, - этиловый спирт. Каждый отдельный фактор может вызвать 2-3-крат- ное повышение риска, а при сочетании их они повышают риск более чем в 15 раз. Выявлено, что употребление более 100 мл чистого алкоголя в день способствует развитию опухолей органов пищеварения, молочной железы и ряда других заболеваний. Связь употребления алкоголя с повышенным риском развития опухолей полости рта, глотки, пищевода, гортани, печени, молочной железы, легкого, толстой кишки доказана материалами многочисленных эпидемиологических исследований. Довольно длительное время утверждение о вреде курения даже среди онкологов не встречало понимания. Простейшее по методологии исследование (интервьюирование пациентов, проходящих обследование в связи с предполагаемыми опухолями, с последующим сопоставлением с окончательными диагнозами) выявило сильную связь с курением рака легких, а в

последующем и органов полости рта, глотки и гортани, предстательной железы, почки и т.д.

К экзогенным факторам относятся различные вещества, попадающие в организм с продуктами питания, в ряде случаев и с питьевой водой. С ними в организм человека поступают как вещества, способствующие канцерогенезу, так и тормозящие его. Увеличение потребления клетчатки, пектинов и фетатов, содержащихся в овощах и фруктах, способствует связыванию канцерогенов.

Нормальное поступление в организм витаминов и микроэлементов необходимо для стабильной работы системы обезвреживания канцерогенов и репарации ДНК. Эпидемиологические исследования показали, что витамин А и каротин играют значительную профилактическую роль в развитии эпителиальных новообразований. В профилактических мероприятиях восполнение дефицита каротина обеспечивают за счет соответствующих пищевых добавок. Ослабляет устойчивость организма к канцерогенным воздействиям также и недостаточное употребление и усвоение других витаминов особенно С, Е, В 2 и РР, регулирующих процессы ороговения и обусловливающих состоятельность общего иммунитета. Дефицит этих веществ является серьезным фактором риска для развития плоскоклеточного рака верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и легких.

К экзогенным следует отнести и различные неблагоприятные экологические ситуации, индивидуальные и бытовые условия, при- вычки, особенности питания. 30-70% случаев рака толстой кишки связаны с избыточным потреблением жиров, соли, нитритов и нитратов, копченостей и консервантов, дефицитом клетчатки и витаминов, избыточной энергетической ценностью пищи. Доказана роль жиров, особенно насыщенных, в этиологии и патогенезе рака молочной железы, предстательной железы, толстой и прямой кишки, легкого.

К генотоксическим канцерогенам, активаторам и коканцерогенам относятся продукты, загрязненные нитритами, нитратами, солями тяжелых металлов, мышьяком, бериллием, кадмием, свинцом, никелем и др. Изучение таких веществ имеет значение не только с позиций выяснения этиологии опухолей, но имеет и другие задачи - устранение их из окружающей среды человека с целью предупреждения образования опухолей.

Исследования в области вирусологии привели к открытию ряда вирусов, вызывающих опухоли у животных. В настоящее время

доказано, что некоторые опухоли человека имеют вирусную природу. Это вирус Эпштейн-Барр, вызывающий рак носоглотки и лимфому Беркита. Вирус гепатита В и С ассоциирован в настоящее время с гепатоцеллюлярным раком. Эти вирусы являются вторым по значимости после курения канцерогенным фактором в мире. До 80% всех первичных злокачественных опухолей печени связывают с этими агентами. На практике была показана значимость профилактики гепатоцеллюлярного рака. Широкое проведение специфической вакцинации существенно снижает риск развития гепатоцеллюлярного рака среди населения с высоким уровнем инфицирования.

Четыре семейства вирусов определены как этиологические агенты злокачественных опухолей человека. Рак шейки матки, гортани, полового члена, вульвы, заднего прохода, кожи ассоциируют с папилломавирусом человека (НРV-16, НРV-18, НРV-33). Более того, известно, что онкогенные вирусы не имеют видовой специфичности (Зильбер Л.А., 1967, Свет-Молдавский Г.Я., 1967). Установлено, что вирусы группы герпеса являются синергистами с вирусами папилломы человека в этиологии новообразований гениталий. Этот факт позволяет объяснить механизм реализации многих факторов риска. Замечена значимость в развитии опухолей гениталий таких факторов, как социально-экономический статус и половая распущенность. Явно прослеживается зависимость относительного риска от числа сексуальных партнеров и насыщенности сексуального анамнеза. Это определяет и позволяет разрабатывать меры профилактики и ранней диагностики таких заболеваний. Например, инфицирование вирусом папилломы человека и связанные с этим изменения в эпителии шейки матки являются основанием для формирования групп риска.

С вирусами, содержащими ДНК, ассоциированы некоторые виды лимфом, с ретровирусами, содержащими РНК, связывают развитие Т-клеточного лейкоза. К настоящему времени накоплены достаточно веские доказательства вирусного происхождения некоторых других опухолей: менингиомы, глиобластомы, меланомы, ЛГМ, саркомы Капоши. Считается, что факта заражения вирусом папилломы человека недостаточно для развития опухоли. Необходимо воздействие некоторых кофакторов экзоили эндогенного характера для акти- вации вирусного канцерогенеза. Доказано, что такими экзогенными кофакторами могут быть курение, а также дополнительные вирусные инфекции, например простого герпеса (herpes symplex).

В некоторых случаях контакт с определенным веществом провоцирует развитие определенного вида рака. Так, наиболее частым фактором, провоцирующим развитие мезотелиомы плевры - редкая опухоль, развивающаяся в полости плевры, перикарда или брюшины, - является контакт с асбестом. Время, прошедшее между таким контактом и развитием опухоли, может составлять 20 лет и более. Четкой связи между интенсивностью и длительностью контакта с асбестом и локализацией развития опухоли не отмечено. Большинство авторов склонны считать, что опухоли брюшины развиваются после более длительного контакта. Часто эти опухоли поздно диагностируются, хотя отличаются относительно медленным развитием.

Контакт с бериллием (производство мельхиора) провоцирует развитие хронических воспалительных изменений в легких, на фоне которых развивается профессиональный рак легкого, реже рак других органов. Бериллиоз характеризуется образованием гранулем в дистальных отделах легких с преимущественной локализацией в нижних и средних отделах. Фактически это системное заболевание, так как вовлечены лимфатические узлы, печень, селезенка, почки, кожа, миокард и др.

Онкогенное действие рентгеновских лучей и различных радиоактивных источников замечено и активно изучается с самого начала их применения в медицине. Радиоактивный йод вызывает развитие рака щитовидной железы и т.д. Процесс прогрессирования от низкой степени атипии к высокой степени может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет. Развитие рака представляет собой многоступенчатый и нередко довольно длительный процесс. Чаще возникновению опухоли предшествует появление предопухолевых образований. Прогрессирование предопухолевой патологии обусловлено продолжающимся действием канцерогенных факторов. Прекращение этого действия может предотвратить озлокачествление, даже когда предопухолевому заболеванию по пути к раковому пере-

рождению осталось претерпеть незначительную трансформацию. Различие здоровой и атипичной опухолевой клетки прослеживается и на субклеточном уровне. Стандартный набор 46 хромосом может быть больше или меньше. Меняются расположение и длина локусов в хромосомах, протоонкогены переходят в онкогены, что приводит к развитию опухоли. Достаточно надежным объективным критерием оценки степени дисплазии в настоящее время признано содержание ДНК в клеточном ядре (плоидность клетки). Диплоидный набор хро- мосом свидетельствует о более высокой степени дифференцировки клетки. По мере «естественного» развития опухолей, как первичных, так и метастатических, проявляется тенденция к накоплению и усугублению признаков злокачественности.

В первичной опухоли и метастазах уровень степени злокачественности бывает различным. Обычно в метастатических опухолях степень нарушения дифференцировки клеток более значительная, чем в первичной опухоли, т.е. клетки в метастазах менее зрелые, чем в первичной опухоли и это проявляется более стремительным ростом метастаза, чем первичной опухоли. Время появления метастазов после распознавания первичной опухоли может быть различным. Иногда метастазы развиваются очень быстро и диагностируются до выявления первичной опухоли, хотя чаще они развиваются через 1-2 года. В ряде случаев через 7-10 лет после удаление первичной опухоли развиваются так называемые поздние, латентные, дремлющие метастазы.

Таким образом, опухоль - патология, обусловленная повреждением генетического аппарата клетки, что вызывает нарушения процессов деления, дифференцировки, возобновления клеточного состава. В настоящее время выделяют следующие ступени канцерогенеза. На ранних этапах это изменения на уровне клетки-предшественницы, или стволовой клетки данной ткани, за которыми следуют повреждения ДНК, мутация в геноме соматической клетки, приводящая к активации протоонкогенов, и инактивации генов апоптоза и геновсупрессоров. Особенно важное значение в этом процессе придается мутации генов, кодирующих синтез белков факторов роста и белков, блокирующих эти факторы, а также белков, регулирующих процесс апоптоза, ответственных за подавление и уничтожение дефектных клеток. Происходит нарушение репарации ДНК, пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канцерогенеза к развитию предрака и рака.

В клетках большинства опухолей генетические дефекты носят множественный характер. В большей степени канцерогенным действием обладают мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки. Процесс озлокачествления является многоэтапным, сопровождается комплексным повреждением генов. Интересна двухэтапная теория канцерогенеза, разработанная A.G. Knudson (1971). Согласно этой теории первая мутация в генетическом аппарате может происходить на этапе половой клетки. Поскольку возникшая мутация наследуется, это приводит к формированию клона клеток с высоким риском опухолевой трансформации. Последующие генетические повреждения происходят намного позже в соответствующей ткани-мишени. Этим обусловлены семейные, наследственные формы рака. В связи с этим различают спорадические формы рака, когда оба этапа повреждения произошли в течение жизни, и наследственно обусловленные формы, когда второй «удар» пришелся на уже подготовленный от рождения генетический клеточный аппарат.

Процесс бласттрансформации постоянно происходит в организме. За сутки в организме может образовываться около миллиона мутировавших клеток, что составляет объем около 0,1 см. При адекватном подъеме иммунного напряжения опасные для организма клетки погибают, и опухоль не возникает. Часть из них трансформируется в нормальные, а большинство уничтожается организмом, так как они распознаются как чужеродные. Почему возникает сбой в системе иммунитета и очередная потенциально опухолевая клетка не уничтожается, остается пока не ясным. Чем старше организм, тем больше оснований ожидать возникновения нарушений процессов иммунитета в разных органах. Потому опухоли все-таки остаются болезнью пожилых людей.

Развитие злокачественной опухоли может продолжаться в течение нескольких лет. Известны средние темпы роста опухолей. От образования первой раковой клетки до опухоли диаметром 2 см при раке молочной железы проходит около 3 лет (Denox, 1970). По другим данным, для рака молочной железы среднее время удвоения клетки - 272 дня. Это означает, что для того, чтобы развилась опухоль размером в один кубический сантиметр, необходимо около 10 лет. Рак желудка в среднем растет несколько быстрее. Считается, что от начала заболевания раком желудка до клинического его проявления проходит приблизительно 2-3 года. Рак легкого до размеров 1,0- 1,5 см в диаметре развивается в течение 6-8 лет, а рак желудка -

в течение 5-7 лет. Начальная и доклиническая стадии рака шейки матки, по данным В.К. Винницкой (1979), продолжаются 12-15 лет. Иногда встречаются молниеносные формы роста - в пределах нескольких месяцев.

Эндогенные факторы. Возникновение опухолей возможно и на фоне изменений внутренней среды организма, в частности из-за нарушения гормонального баланса. Наиболее важное значение имеют именно гормональные факторы. Общепризнанной является роль эстрогенов в развитии рака молочной железы. Заместительная терапия эстрогенами, проводимая при ряде патологических состояний, ведет к повышению риска развития рака эндометрия. Длительные хронические заболевания, снижающие иммунитет, пороки эмбриогенеза т.д. относятся к эндогенным факторам риска развития онкологических заболеваний. Свойствами канцерогенов обладают также некоторые эндогенные продукты обмена: стероидные гормоны, метаболиты триптофана и др. при их избыточном накоплении или качественном изменении. Известен факт стимуляции онкогенеза при ожирении, что всегда сопровождается избытком эстрогенов.

Появлению злокачественной опухоли могут способствовать такие эндогенные факторы, как наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, перенесенные заболевания и снижение иммунологического статуса. Установлено, что опухолевый рост сопровождается поражением Т- и В-лимфоцитов и снижением показателей общей иммунологической реактивности организма. Достаточно часто в клинической практике наблюдаются длительные воспалительные процессы, которые сопровождаются выраженными процессами пролиферации. Нередко опухоль развивается на фоне доброкачественного новообразования.

3.3. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Наиболее распространенными представлениями о причинах опухолевых заболеваний является так называемая полиэтиологическая теория, предполагающая возможность развития опухоли под влиянием различных перечисленных выше опухолеродных факторов.

Кроме полиэтиологической, самостоятельное значение имеет вирусная теория, так как есть представление, что вирусы играют роль в возникновении всех опухолей, а различные канцерогенные агенты имеют лишь содействующее значение. По мнению некоторых

вирусологов (Жданов В.М.), онкогенное действие могут оказывать вирусы-сапрофиты или вирусы, вызывающие инфекционные заболевания (вирусы герпеса, аденовирусы и пр.).

Согласно этой теории, в клетке имеются различные вирусы, которые находятся в состоянии биологического равновесия с клеткой и целым организмом. Патологические процессы не возникают до тех пор, пока это равновесие не нарушается. Клетка и вирус постоянно испытывают воздействие различных факторов внешней и внутренней среды (физические и химические), и при определенных условиях вирус приобретает способность проникать в геном клетки. Это приводит к целому ряду патологических изменений в клетке, чаще к ее гибели, но возможен и онкогенный эффект. Нарушается механизм апоптоза, жизненный цикл клетки не завершается в срок. Все это говорит о больших трудностях при поисках противовирусной профилактики опухолей.

Единственным конкретным направлением профилактики рака остается предупреждение воздействия на организм тех многочис- ленных физических и химических факторов внешней и внутренней среды, которые провоцируют онкогенное действие вирусов на клетку. На этом основаны главные направления современной профилактики злокачественных опухолей.

Относительно новой является теория тканевого механизма канцерогенеза. Она основана на нарушении тканевого гомеостаза в результате длительной хронической пролиферации, вызывающей нарушение дифференцировки клеток. Тканевая теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки - результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. Есть достаточно данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) обладают определенной «злокачественностью» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.

Суммарно основные положения тканевой теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное (повреждающее) воздействие на ткань вызывает, с одной стороны, гибель определенного количества клеток, а с другой - стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается кон-

центрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так назы- ваемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.

Тканевая теория канцерогенеза логично обосновывает происхождение опухолей на фоне некоторых предраковых состояний, но вряд ли она может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. В тканевой теории рака решающее значение придается изменению межклеточных и межтканевых соотношений, что не отрицается и в полиэтиологической теории, но в последней этим факторам не придается столь решающего значения. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит посередине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.

Рост и развитие опухоли находятся в несомненной зависимости от состояния реактивности организма. Устойчивость к воздействию канцерогенов индивидуальна, в целом зависит от иммунитета и кор- релирует с общей сопротивляемостью организма. Доказана способность организма обезвреживать канцерогены до определенных пределов, чем и определяется различие в дозе и сроках их воздействия, вызывающих в итоге развитие опухоли. Это стало совершенно очевидным, когда в опухолевых клетках были открыты специфические опухолевые антигены, причем разные в различных опухолях. Клетки опухоли, содержащие чужеродные организму антигены, вызывают в нем образование гуморальных противоопухолевых антител, однако их роль в развитии защитного противоопухолевого иммунитета незначительна.

Гораздо большее значение имеет клеточный иммунитет, развивающийся по типу трансплантационного иммунитета. Морфологически этот процесс проявляется накоплением в строме опухоли и особенно в пограничной с опухолью ткани иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-мор-

фологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, опухоль развивается медленно. При отсутствии такой инфильтрации опухоли растут быстро, и рано наблюдается метастазирование. Кроме того, замечено, что на ранних стадиях развития опухоли, еще до появления метастазов, отмечаются признаки антигенной стимуляции в регионарных лимфатических узлах в виде гиперплазии лимфатических фолликулов с увеличением размеров их центров размножения. Установлено также, что лимфоциты крови больных с опухолевым процессом обладают непосредственным цитотоксическим действием по отношению к клеткам опухоли, разрушая их в культуре ткани.

Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.

Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.

Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. деметилированный участок становится активным.

Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.

Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Трансформация

3. Опухолевая агрессия

Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.

Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.

Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:

1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.

2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.

3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.

4. Дивергенция.

Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.

Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:

1. функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.

2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.

Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.

Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.

Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином (сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).

Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам (непонятно, первичный это механизм или вторичный).

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе канцерогенеза можно выделить несколько общих этапов:

1) На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической или биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

Протоонкогены – специфические гены нормальных клеток, которые осуществляют позитивный контроль процессов пролиферации и мембранного транспорта.

Под влиянием мутаций протоонкогены претерпевают так называемую активацию, что способствует их превращению в онкогены, экспрессия которых вызывает возникновение и прогрессию опухолей. Протоонкоген может превратиться в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов. В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Нарушение функций протоонкогенов вызывает их превращение в онкогены и способствует опухолевой трансформации клетки.

2) На втором этапе канцерогенеза (в результате воздействия канцерогена на геном) подавляется активность антионкогенов и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Последующая экспрессия онкогена – необходимое и достаточное условие для опухолевой трансформации.

Антионкогены – гены-супрессоры клеточного деления. Их известно около двух десятков, они действуют как ингибиторы проведения рострегулирующих сигналов в клетке и тем самым предупреждают возможность нерегулируемой пролиферации. Поэтому считается, что антионкогены осуществляют негативную регуляцию пролиферации.

Инактивация антионкогенов, вызванная их мутациями (точковыми мутациями и делециями), приводит к неконтролируемому росту клеток. Для выключения антионкогена необходимы две мутации в обоих его аллелях (так как антионкогены – рецессивны), тогда как для превращения протоонкогена в действующий онкоген достаточно только одной (доминантной) мутации.

Наличие первой мутации в одном из аллелей антионкогенов предрасполагает к возникновению опухоли, и если такой мутантный аллель унаследован, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая трансформация.

3) На третьем этапе канцерогенеза, в связи с экспрессией онкогенов, синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

4) Четвёртый этап канцерогенеза характеризуется пролиферацией и увеличением числа опухолевых клеток, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. В связи с этим их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

На этапе инициации конечный канцероген взаимодействует с генами, контролирующими деление и созревание клетки (протоонкогенами). При этом происходит либо мутация протоонкогена (геномный механизм изменения генетической программы), либо его регуляторная дерепрессия (эпигеномный механизм). Протоонкоген превращается в онкоген. Это и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют «латентной» опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).