Антигипоксанты препараты для мозга. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике. Ингибиторы окисления жирных кислот

При различных заболеваниях сердца и сосудов врачи назначают лекарства с антигипоксическим действием. Что это такое? Подобные средства помогают уменьшить кислородное голодание и способствуют улучшению газообмена в тканях. Как влияют на организм такие препараты? И в каких случаях их необходимо принимать? Эти вопросы мы рассмотрим в статье.

Опасность дефицита кислорода

Гипоксией врачи называют недостаток кислорода в организме. Это состояние очень редко развивается как самостоятельная патология. Однако оно сопровождает многие заболевания. Вследствие дефицита кислорода ухудшается питание тканей, и процесс выздоровления затягивается.

Гипоксия приводит к следующим негативным последствиям для организма:

1. Ухудшается кровоснабжение головного мозга, что вызывает различные неврологические нарушения.
2. Клетки выделяют недостаточно энергии, необходимой для жизнедеятельности организма. Человек испытывает сильную слабость и утомляемость.
3. В организме скапливаются свободные радикалы, повреждающие оболочки клеток.

Дефицит кислорода чаще всего развивается при болезнях сердца и сосудов, а также при интоксикациях и патологиях органов дыхания. В этих случаях врачи назначают антигипоксанты.

Принцип действия антигипоксантов

Что такое антигипоксическое действие входящие в данную группу, обладают следующим воздействием на организм:

1. Антигипоксанты улучшают энергетический обмен в клетках, пострадавших от гипоксии.
2. Препараты предотвращают снижение выработки аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетках. Это вещество является источником энергии для различных биохимических реакций в организме.
3. Лекарства стимулируют обмен глюкозы и тем самым улучшают клеточное дыхание.
4. Антигипоксические средства укрепляют мембраны клеток.

Важно помнить, что гипоксия никогда не развивается у здорового человека. Это состояние является лишь одним из проявлений многих заболеваний. Лекарственные средства, улучшающие усвоение кислорода организмом, могут применяться только для симптоматической терапии. Антигипоксанты не воздействуют на саму причину дефицита кислорода. Эти препараты можно использовать только в составе комплексного лечения.

Антиоксиданты и антигипоксанты: отличия

Для устранения последствий дефицита кислорода применяют препараты антиоксидантного и антигипоксического действия. Что это такое? Антиоксиданты угнетают процесс образования свободных радикалов. Тем самым они борются с последствиями нехватки кислорода. Антигипоксанты улучшают энергетический обмен и питание тканей. Обе группы препаратов устраняют негативные последствия гипоксии, но различными способами.

Провести четкую грань между этими двумя видами лекарств довольно сложно. Многие антигипоксические препараты обладают дополнительным антиоксидантным действием. Они могут не только улучшать но и связывать вредные радикалы. Показания к применению антиоксидантов и антигипоксантов примерно одинаковы.

Виды препаратов

Чаще всего врачи назначают пациентам препараты прямого антигипоксического действия. Что это такое? Подобные средства улучшают метаболизм в поврежденных клетках, стимулируют обмен глюкозы и выводят продукты обмена молочной кислоты. Часто такие лекарства обладают дополнительным антиоксидантным действием. Они повышают работоспособность и активность человека. В эту группу препаратов входят:

• "Мельдоний".
• "Актовегин".
• "Цитофлавин".
• "Предуктал".
• "Цитохром С".
• ноотропные средства ("Винпоцетин", "Пирацетам", "Фезам").

Это далеко не полный список препаратов-антигипоксантов. Таких лекарств существует очень много. Мы привели лишь те средства, которые наиболее часто используются в медицинской практике.

В более редких случаях врачи назначают препараты непрямого антигипоксического действия. Что это такое? Лекарства этой группы уменьшают потребность тканей в кислороде за счет снижения интенсивности обменных процессов. В результате у человека повышается устойчивость к гипоксии, но при этом существенно падает работоспособность и активность. Такие препараты помогают организму перенести временную гипоксию без неблагоприятных последствий. В эту группу лекарств входят снотворные, транквилизаторы и другие медикаменты с седативным эффектом.

Показания

Основным показанием к применению антигипоксантов является ухудшение снабжения тканей организма кислородом. Эти препараты назначают при следующих патологиях:

• сердечной недостаточности;
• нарушениях церебрального кровообращения;
• шоковых и коматозных состояниях;
• болезнях, сопровождающихся расстройствами дыхания;
• анемиях различной этиологии;
• острых отравлениях;
• коллапсе;
• гипоксии плода у беременных.

"Мельдоний"

Активным компонентом этого лекарства является гамма-бутиробетаин. Это вещество имеет естественное происхождение, оно присутствует в клетках человеческого организма. Препарат обладает прямым антигипоксическим действием, он стимулирует поступление кислорода в ткани. Чаще всего "Мельдоний" назначают при сердечно-сосудистых патологиях:

• инфаркте миокарда;
• кардиомиопатии;
• стенокардии;
• инсульте.

Прием препарата показан при пониженной работоспособности, переутомлении, а также во время абстиненции при алкоголизме. Его нельзя употреблять людям с повышенным внутричерепным давлением и беременным женщинам.

Это лекарство запрещено принимать спортсменам перед соревнованиями, так препарат обладает выраженным стимулирующим действием и относится к допингам. Важно помнить, что при приеме высоких доз препарата, его активный компонент может определяться в организме в течение 6 месяцев.

Цена на "Мельдоний" в аптеках составляет от 120 до 270 рублей. Препарат можно также встретить в продаже под торговым названием "Милдронат" или "Милдрокард".

"Актовегин"

Это средство имеет натуральный состав. Его изготавливают из крови телят. Препарат обладает выраженными антигипоксическими свойствами. Он улучшает поглощение кислорода клетками. Также "Актовегин" защищает нейроны от повреждений, стимулирует микроциркуляцию крови в сосудах, положительно сказывается на когнитивных функциях.

Препарат чаще всего используют в неврологической практике при следующих патологиях:

• ишемическом инсульте;
• расстройствах мозгового кровообращения;
• старческой деменции;
• диабетической полиневропатии.

Это средство малотоксично и имеет небольшой перечень противопоказаний. Его нельзя применять только при аллергии на активный компонент. Беременным женщинам препарат можно принимать только по назначению врача и под тщательным медицинским контролем.

Это средство производят в раствора для уколов и мази. Цена лекарства составляет от 500 до 2000 рублей. Она зависит от дозировки и формы выпуска препарата.

"Цитофлавин"

Это комбинированный препарат, который содержит несколько активных компонентов:

1. Витамины В2 и РР. Эти вещества стимулируют выработку ферментов, участвующих в клеточном дыхании.
2. Янтарную кислоту. Это соединение содержится в клетках человеческого организма. Оно необходимо для тканевого газообмена и синтеза энергии.
3. Инозин. Этот ингредиент способствует выработке АТФ в клетках.

Препарат улучшает обмен веществ в головном мозге, стимулирует умственную деятельность и устраняет нарушения памяти. Его применяют при следующих патологиях:

• последствиях инсульта;
• ишемии головного мозга;
• атеросклерозе;
• энцефалопатиях различного генеза;
• астении.

Лекарство нельзя принимать во время беременности и лактации, а также при подагре и болезнях почек. Такие противопоказания указаны в инструкции по применению "Цитофлавина". Цена препарата в аптечных сетях - от 500 до 1000 рублей.

"Предуктал"

Активным веществом этого лекарства является триметазидин. Препарат воздействует прежде всего на сердечную мышцу. Он поддерживает метаболизм в клетках миокарда во время ишемии. "Предуктал" применяют в кардиологической практике для лечения следующих патологий:

• стенокардии;
• инфаркта миокарда.

Это лекарство не купирует боль при сердечном приступе. Оно лишь улучшает поступление кислорода в ткани. Поэтому данное средство не рассматривается. как препарат первой линии при ишемии миокарда. Его применяют только в составе комплексного лечения.

"Предуктал" может стать причиной появления нежелательных симптомов. Он может спровоцировать двигательные нарушения, такие как синдром "беспокойных ног", тремор, проявления паркинсонизма, расстройства координации движений. Поэтому препарат необходимо употреблять с осторожностью. Это лекарство категорически противопоказано пациентам с болезнью Паркинсона, почечной недостаточностью, а также беременным.

Цена лекарства в аптеках - 1400 - 2000 рублей. В продаже можно также встретить его аналог - "Триметазидин-МВ", который стоит гораздо дешевле (около 150 рублей).

"Цитохром С"

Препарат содержит белок, похожий по структуре на кровяной гемоглобин. Это вещество получают из сердечной мышцы свиней или крупного рогатого скота. "Цитохром С" ускоряет клеточный метаболизм и устраняет кислородное голодание тканей.

Лекарство выпускают в виде раствора для уколов. Оно имеет довольно широкий спектр действия. Его применяют не только при ишемии миокарда и головного мозга. "Цитохром С" уменьшает гипоксию при следующих заболеваниях:

• асфиксии у младенцев;
• отравлениях этанолом и психотропными средствами;
• пневмонии;
• бронхиальной астме;
• травмах;
• вирусном гепатите.

Препарат противопоказан при аллергии на сыворотки животного происхождения, а также при беременности и лактации. Цена лекарства в аптеках составляет около 1100 рублей.

Ноотропы

Эта группа препаратов улучшает кровоснабжение головного мозга и тем самым устраняет гипоксию. Ноотропы стимулируют работу центральной нервной системы, улучшают память и мыслительные способности. Их используют в составе комплексного лечения нарушений церебрального кровообращения, а также в качестве монотерапии при астении и переутомлении.

В список препаратов-антигипоксантов ноотропного действия входят:

1. "Винпоцетин" ("Кавинтон"). Это лекарство на основе экстракта барвинка. Оно избирательно стимулирует мозговое кровообращение. В результате кислород поступает именно в те ткани, которые особенно страдают от гипоксии. Препарат нельзя принимать при тяжелых формах инсульта, ишемии сердца, аритмии и при беременности.
2. "Пирацетам" ("Ноотропил"). Это средство улучшает метаболизм в клетках мозга. Оно положительно воздействует на память, работоспособность и мышление. "Пирацетам" предотвращает негативные последствия гипоксии. Препарат применяют в своей практике врачи разных специальностей: неврологи, психиатры, наркологи. Однако пациентам с атеросклерозом следует избегать приема такого лекарства, так как оно может ускорить развитие деменции. Также препарат противопоказан при неврозах, так как может усилить тревожность.
3. "Фезам". Комбинированное лекарство на основе пирацетама и циннаризина. Это один из самых сильных антигипоксантов среди ноотропов. Он одновременно стимулирует метаболизм в головном мозге и расширяет сосуды. Побочным действием препарата является повышенная сонливость. Такой эффект связан с седативным действием циннаризина.

Заключение

Препараты с антигипоксическим действием необходимы при лечении ишемических состояний. Они предотвращают опасные последствия кислородного голодания тканей. Однако такие средства ни в коем случае нельзя употреблять самостоятельно. Ведь каждый антигипоксант имеет целый ряд противопоказаний и нежелательных эффектов. Их можно принимать только по назначению врача, после того как гипоксия будет подтверждена диагностическими исследованиями.

К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства - чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.

Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока - «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно-радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран - перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов . Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда .

Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).

Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:

Повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

Активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);

Повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

Увеличивается приток ионов К+ в клетку, что сопровождается активацией калий-зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);

Ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).

Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно - действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов .

Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.

Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.

Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний - обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин .

Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800-1200 мг до 2-4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:

Для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;

Больным при лечении различных видов шока;

Больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;

Больным с тяжелой сердечной недостаточностью;

Больным с метаболическим синдромом Х.

Антиоксиданты - блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Энергостим - комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.

При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД - кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С - фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.

Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.

Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2-2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3-4 раза - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин . Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2-3 раза в день в течение 4-5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах .

Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60-х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию .

Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды - «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты - тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает .

Более чем 20-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата - в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения .

Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита - энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.

Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС , артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.

Профилактическая доза Q10 для взрослых - 15 мг/сутки, лечебные дозы 30-150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии - до 300-500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.

Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх .

Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла .

Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения - перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 1
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова 2
ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" 3

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в итоге, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:

• повышение эффективности использования митохондриями дефицит­ного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий
• ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержа­ние активности сукцинатоксидазного звена
• возмещение утраченых компонентов дыхательной цепи
• формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегру­женную электронами дыхательную цепь
• экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей, либо ингибирование путей его потребления, не являю­щихся необходимыми для экстренного поддержания жизне­дея­тель­ности в критических состояниях (нефосфорилирующее фермента­тивное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов)
• увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата
• снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстрен­ное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функциони­рование энергозависимых транспортных систем и т.д.)
• введение извне высокоэнергетических соединений

Классификация антигипоксантов
(Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005)

1. Ингибиторы окисления жирных кислот

2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

2.1. Сукцинатсодержащие средства

Таблица 1. Сравнительный состав
сукцинатсодержащих препаратов

Рис.1. Некоторые эффекты экзогенно вводимой янтарной кислоты

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин – представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л).
Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной ем­кости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к анти­гипо­ксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Прерат используется при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу), операциях прямой реваскуляризации на сердце.
Применение реамберина у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммарно-коронарном шунтировании с пласти­кой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии).
Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстанов­ления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстанов­ления функций головного мозга.
Показана эффективность реамберина (сокращение длительности и тяжес­ти основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболе­ваниях (грипп и ОРВИ, осложненные пневмонией, острые кишечные инфек­ции), обусловленная его высоким детоксицирующим и непрямым антиокси­дантным действием.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковре­менное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реам­бе­рин при состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.
Комбинированным антигипоксическим действием обладает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеичивать активность сукцинат­дегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако, по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени.
Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишеми­ческих повреждениях ЦНС (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологи­ческих состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает сниже­ние летальности у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8-9,6%, против 11,7-17,1% у больных, не получавших препарат.
В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность умень­шать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нару­шения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни.
Клиническое применение цитофлавина для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенес­ших церебральную гипоксию/ишемию, позволяет снизить частоту и выражен­ность неврологических осложнений (тяжелые формы перивентри­кулярных и внутрижелудочковых кровоизлияний, перивентрикулярные лейко­маляции). Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.
Побочные эфекты цитофлавина включают гипогликемию, гиперури­кемию, гипертензивные реакции, инфузионные реакции при быстром струйном введении (чувство жара, сухость во рту).
Ремаксол – оригинальный препарат, сочетающий свойства сбаланси­рован­ного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота), антигипоксанта и гепато­торопного средства.
Антгипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина. Янтарная кислота оказывает антигипоксическое действие (поддержание актив­ности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохраниение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии), оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через SUCNR1 рецепторы. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечи­вающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.
Метионин активно включается всинтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионин аденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако, стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репара­тивную регенерацию гепатоцитов.
Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (ХВГС), лекарственных (противотуберку­лезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.
Подобно экзогенно вводимому SAM, ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в ОРИТ и общую продолжительность лечения.
В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увели­чи­вающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободно­радикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:

• активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран
• оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии
• оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы, улучшает синаптическую передачу
• блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов
• улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов

2.2. Сукцинатобразующие средства

3. Естественные компоненты дыхательной цепи

4. Искусственные редокс-системы

5. Макроэргические соединения

Литература

1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб, 2006.
2. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q 10 в кардиологнической практике. М., 2009.
3. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М., 2009.
4. Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. Фарматека. 2006; 5: 62-65.
5. Калвиньш И.Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения. Рига, 2002.
6. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102-122.
7. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопр. Биол. Мед. и Фарм. химии. 2002; 1: 7-12.
8. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях / Материалы Всероссийской научной конференции. СПб, 2004.
9. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина при остром ишемическом инсульте (результаты многоцентрового открытого рандомизированного контрольно-сравнительного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 12: 29-37.
10. Оковитый С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб, 2005.
11. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение) / 2 издание. СПб, 2001.
12. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д.Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М.-Воронеж, 2004.
13. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб, 2002.
14. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современные подходы к церебропротектороной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 1: 37-33.
15. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов. Воен. Мед. Журн. 1992; 10: 36-40.
16. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50-55.
17. Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина в клинической практике. Клиническая медицина. 2010; 4: 61-68.
18. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетически обоснованная направленность коррекции нарушений анти­окси­дантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 9: 28-34.
19. Chaitman B.R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
20. Colonna P., Illiceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
21. He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004; 429:188-193.
22. Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
23. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
24. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
25. Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
26. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
27. Myrmel T., Korvald C. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
28. Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
29. Schofield R.S., Hill J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23-35.
30. Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 615-629.
31. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
32. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 566–575.
33. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective. Heart Failure Reviews. 2002; 7: 187-203.

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой раз- нообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы - митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же при- чиной этой недостаточности при подавляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.

Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ - универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферментов гликолиза - фосфофрукто- киназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.

Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются глав-

ные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и ак- тивация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.

Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механиз- мов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки. Основные звенья патогенеза гипокси- ческих состояний представлены на схеме 8.1.

В отсутствие гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом тре- бует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот.

Схема 8.1. Некоторые звенья патогенеза гипоксических состояний

В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацилКоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль, и повреждать мембраны клеток, оказывать детергентное действие.

Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:

Повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;

Ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержание активности сукцинатоксидазного звена;

Возмещение утраченных компонентов дыхательной цепи;

Формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;

Более экономное использование кислорода и снижение кислородного запроса тканей либо ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление - терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисле- ние липидов);

Увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;

Снижение расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критиче- ских ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т. д.);

Введение извне высокоэнергетических соединений.

Классификация антигипоксантов

Препараты с поливалентным действием.

Ингибиторы окисления жирных кислот.

Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства.

Естественные компоненты дыхательной цепи.

Искусственные редокс-системы.

Макроэргические соединения.

8.1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Гутимин.

Амтизол.

Пионером в разработке антигипоксантов не только в нашей стране стала кафедра фармакологии Военно-медицинской академии. Еще в 1960-х гг. на ней под руководством профессора В. М. Виноградова были созданы первые антигипоксанты: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствии под руководством профессоров Л. В. Пастушенкова, А. Е. Александровой, А. В. Смирнова. Эти препараты показали высокую эффективность в клинических исследованиях, но, к сожалению, в настоящее время они не производятся и не применяются в медицинской практике.

8.2. ИНГИБИТОРЫ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Триметазидин (Предуктал).

Пергексилин.

Мельдоний (Милдронат).

Ранолазин (Ранекса).

Этомоксир.

Карнитин (Карнитен).

Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты - ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время пре- имущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоил- трансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний) и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин). Точки приложения некоторых препаратов представлены на схеме 8.2.

Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин- пальмитоил-трансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого снижается внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NAD-H 2 /NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что является более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.

Схема 8.2. β-окисление жирных кислот и некоторые точки приложения лекарственных препаратов (адаптировано из Wolff A. A. , 2002)

Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг/сут длительностью до 3 месяцев. Препарат может комбинироваться с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. Однако его клиническое применение ограничивается неблагопри-

ятными эффектами - развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг/сут длительностью до 3 месяцев. Однако для окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение дополнительных исследований. При этом особое внимание уделяется вопросу токсичности этомоксира, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.

Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8) однако никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличиваются окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозятся накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.

Триметазидин уменьшает скорость проникновения нейтрофильных гранулоцитов в миокард после реперфузии, вследствие чего уменьшается вторичное повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным действием и эффективен в предупреждении внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом, в отличие от аспирина, не влияя на коагуляцию и время кровотечения. По экспериментальным данным, триметазидин оказывает такое действие не только в миокарде, но и в других органах, т. е. по сути дела он является типичным антигипоксантом, перспективным для дальнейшего изучения и применения при различных критических состояниях.

В Европейском многоцентровом исследовании триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии мио- карда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение триметазидина в сочетании с β-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствует некоторому повышению эффективности антиангинальной терапии.

В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (например, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии) (табл. 8.1). Получены свидетельства эффективности пре-

парата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 месяцев.

Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время в рамках закончившегося в 2000 г. многоцентрового международного двойного слепого рандомизированного исследования EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата (40 мг внутривенно болюсом перед, одновременно или в течение 15 мин после начала тромболитической терапии с последующей инфузией 60 мг/сут в течение 48 ч) на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с инфарктом миокарда (ИМ). Однако три- метазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.

В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (в исследовании по 20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно 13 месяцев) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты при приеме препарата (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница) развиваются редко (табл. 8.2).

Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемическое действие вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата свободных жирных кислот и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на каждый моль потребленного кислорода.

Кроме того, показано, что ранолазин вызывает селективное ингибирование позднего натриевого потока и снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда. Как правило, разовая доза препарата составляет 500 мг 1 раз в сутки, так как одоб-

Таблица 8.1. Основные показания к применению и схемы назначения триметазидина

Таблица 8.2. Побочные эффекты и противопоказания к применению некоторых антигипоксантов

Продолжение табл. 8.2

Продолжение таблицы 8.2

Окончание табл. 8.2

ренная для клинического применения форма ранолазина является препаратом с пролонгированным действием (ранолазин SR, 500 мг). Однако доза может быть увеличена до 1000 мг/сут.

Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с пролонгированными нитратами, β-адреноблокаторами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипином). Так, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. Добавление 1000 мг ранолазина дважды в сутки на протяжении 6 недель привело к достоверному уменьшению частоты приступов стенокардии и доз нитроглицерина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.

Результаты исследования MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1000 мг/сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST) , оценки эффективности и безопасности препарата в лечении ИБС продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и инфаркта миокарда у пациентов с ИБС. Среднее время наблюдения составило 348 дней.

Частота регистрации основной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, рецидивирующая ишемия миокарда) в данном исследовании была практически одинаковой в группах ранолазина и плацебо: 21,8 и 23,5%. Тем не менее риск рецидивирующей ишемии был достоверно ниже на фоне приема ранолазина: 13,9% против 16,1%. Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ в группах существенно не различался.

Анализ дополнительных конечных точек подтвердил антиангинальную эффективность ранолазина. Так, на фоне приема препарата был на 23% ниже риск ухудшения симптомов стенокардии и на 19% ниже вероятность назначения дополнительного антиангинального средства. Безопасность ранолазина и плацебо была сопоставимой.

В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпи- зодов желудочковой тахикардии (более 8 комплексов) (5,3% против 8,3% в контроле; р < 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

сизмов фибрилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р = 0,08). Более того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы >3 с (3,1% против 4,3%; р = 0,01). Исследователями не отмечено межгрупповых различий в частоте развития полиморфной желудочковой тахикардии, а также в частоте внезапной смерти.

Предполагается, что антиаритмическая активность ранолазина связана с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток I), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузки кардиомиоцитов кальцием, предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и его электрической нестабильности.

Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с β- адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов могут наблюдаться умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT накладывает определенные ограничения на его клиническое использование (см. табл. 8.2).

Мельдоний (милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника - γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноце- почечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Мельдоний, как и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина (табл. 8.3). Препарат малотоксичен и не вызывает существенных побочных эффектов.

Карнитин (витамин В Т) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в

Таблица 8.3. Основные показания к применению и схемы назначения мельдония

Таблица 8.4. Основные показания к применению и схемы назначения карнитина

переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.

Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоил-трансферазу-I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако это приводит к активации карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и снижению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетилКоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоил-трансфе- разы-I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.

Одно из самых больших исследований с применением карнитина - CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того, положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т. д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию ре- зультатов таких исследований. Некоторые показания к применению карнитина представлены в табл. 8.4.

8.3. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Сукцинатсодержащие средства

Реамберин.

Оксиметилэтилпиридина сукцинат (Мексидол, Мексикор).

Комбинированные:

Цитофлавин (янтарная кислота + никотинамид + рибофлавина мононуклеотид + инозин).

Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависи- мыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты, является реамберин - 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. Изучение фармакокинетики реамберина показало, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9-10 мкг/ мл. Через 40 минут после введения концентрация сукцината в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1-6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата.

Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антиги- поксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Основные показания к применению препарата представлены в табл. 8.5.

Применение реамберина (400 мл 1,5% раствора) у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммар- но-коронарном шунтировании с пластикой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии). Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.

Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан

Таблица 8.5. Основные показания к применению и схемы назначения реамберина в качестве антигипоксанта

Примечание: * - разовая доза дана в пересчете на сукцинат; АПК - аппарат искусственного кровообращения.

реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга (см. табл. 8.2).

Комбинированное антигипоксическое действие оказывает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментные системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени. Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишемических повреждениях ЦНС (табл. 8.6). Наибольший эффект препарат оказывает в первые 24 ч после возникновения гипоксического расстройства.

В достаточно крупном многоцентровом плацебоконтролируемом клиническом исследовании, включившем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность уменьшать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нарушения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни. Однако для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.

Побочные эффекты цитофлавина представлены в табл. 8.2.

При применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат, необходимо учитывать, что он достаточно плохо проникает через биологические мембраны. Более перспективен здесь может быть оксиме- тилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором

Таблица 8.6. Основные показания к применению и схемы назначения цитофлавина

свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:

Активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;

Оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии;

Оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы, улучшает синаптическую передачу;

Оказывает гиполипидемическое действие, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость ли- пидного слоя клеточных мембран;

Блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;

Улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Основные клинические испытания ОМЭПС были проведены по изучению его эффективности при расстройствах ишемического генеза: в остром периоде инфаркта миокарда, ИБС, острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Основные показания к назначению и схемы применения препарата приведены в табл. 8.7.

Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безо- пасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.

Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая - 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту (см. табл. 8.2). Противопоказан препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек, аллергии к пиридоксину.

Сукцинатобразующие средства

Оксибутират натрия/лития.

Фумаратсодержащие препараты (Полиоксифумарин, Конфумин). Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса

(γ-аминобутиратном шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) с α-кетоглута-

Таблица 8.7. Основные показания к применению и схемы назначения ОМЭПС в качестве антигипоксанта

Окончание табл. 8.7

ровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью сукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот (схема 8.3).

Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика (в высоких дозах). В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень ко- роткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.

Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70- 120 мг/кг (до 250-300 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально), для литиевой соли - 10-15 мг/кг 1-2 раза в сутки. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает активацию перекисного окисления липидов в нервной системе и миокарде предупреждает развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом стрессе.

Кроме того, благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADPH, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода. Оксибутират лития дополнительно способен подавлять тиреоидную активность (даже в низких дозах до 400 мг).

Натрия оксибутират нивелирует изменения в кислотно-основном равновесии, снижает количество недоокисленных продуктов в крови, улучшает микроциркуляцию, увеличивает скорость кровотока по капилля- рам, артериолам и венулам, ликвидирует явления стаза в капиллярах.

Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические

Схема 8.3. Метаболизм γ-аминобутирата (Rodwell V. W., 2003)

и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).

Отдельные показания к применению оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта представлены в табл. 8.8.

Использование оксибутирата лития при операциях на легких сопровождается более гладким послеоперационным течением, смягчением лихорадочных реакций, уменьшением потребности в обезболивающих средствах. Отмечается оптимизация функции дыхания и менее выраженная гипоксемия, стабильность показателей кровообра-

щения и ритма сердца, ускоренное восстановление уровня сывороточных трасаминаз и содержания лимфоцитов периферической крови. Натрия оксибутират вызывает перераспределение электролитов (Na + и K +) между жидкостями организма, увеличивая концентрацию K + в клетках некоторых органов (мозг, сердце, скелетные мышцы) с развитием умеренной гипокалиемии и гипернатриемии.

Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота) (см. табл. 8.2). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы дипразином.

С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина, представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (1,5% полиэтиленгликоля с молекулярной массой 17 000-26 000 Да с добавлением NaCl (6 г/л), MgCl (0,12 г/л), KI (0,5 г/л), а также фумарата натрия (14 г/л). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, т. е. они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением послед- него. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.

Солевой компонент кровезаменителя полностью метаболизируется, в то время как коллоидная основа (полиэтиленгликоль-20000) не метаболизируется. После однократной инфузии препарата 80-85% полимера выводится из кровеносного русла в первые сутки через почки, а полное выведение коллоидного компонента происходит к 5- 7-м суткам. Многократное введение полиоксифумарина не приводит к накоплению полиэтиленгликоля-20000 в органах и тканях и организм освобождается от него к 8-14 суткам.

Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и к повышению

Таблица 8.8. Основные показания к применению и схемы назначения оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта

Окончание таблицы 8.8

диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие. Некоторые показания к применению полиоксифумарина представлены в табл. 8.9.

Таблица 8.9. Основные показания к применению и схемы назначения полиоксифумарина

Примечание: * - в пересчете на фумарат.

Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура АИК (150-400 мл, что составляет 11%-30% объема) при операциях коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. При этом включение полиоксифумарина в состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке. Побочные эффекты препарата представлены в табл. 8.2.

Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, дающий заметный антигипоксический эффект. Оказывает определенное кар- диотоническое и кардиопротекторное действие. Используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, ког-

да противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы (табл. 8.10).

Таблица 8.10. Основные показания к применению и схемы назначения конфумина

Применение еще одного фумаратсодержащего препарата - мафусола - в настоящее время прекращено.

8.4. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ

Цитохром С (Цитомак).

Убихинон (Убинон, Коэнзим Q 10).

Идебенон (Нобен). Комбинированные:

Энергостим (цитохром С + NAD + инозин).

Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним от- носится цитохром С и убихинон (Убинон). Данные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов (схема 8.4).

В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встра- ивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.

Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).

У больных с инфарктом миокарда, получающих цитохром С, увеличиваются сократительная и насосная функции сердца, стабилизируется гемодинамика. Это улучшает прогноз инфаркта миокарда, уменьшает частоту и выраженность левожелудочковой недостаточности. Основные показания к применению цитохрома С представлены в табл. 8.11.

Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С, является энергостим. В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамиддинуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация дает аддитивный эффект, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенсификации работы дыхательной

Схема 8.4. Компоненты дыхательной цепи митохондрий и точки приложения некоторых антигипоксантов: комплекс I - NADH: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: феррицитохром С-оксидоредуктаза; комплекс IV - ферроцитохром С: кислород-оксидоредуктаза; FeS - железо-серный белок; ФМН - флавинмононуклеотид; FAD - флавинадениндинуклеотид

цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при инфаркте миокарда, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии (табл. 8.12), однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.

Побочные эффекты препарата представлены в табл. 8.2.

Убихинон (кофермент Q 10) - кофермент, широко распространенный в клетках организма, в химическом отношении представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного

Таблица 8.11. Основные показания к применению и схемы назначения цитохрома С

Таблица 8.12. Основные показания к применению и схемы назначения энергостима

Окончание таблицы 8.12

Таблица 8.13. Основные показания к применению и схемы назначения убихинона

Окончание табл. 8.13

убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (CoQ), восстановленной (СоН 2 , QH 2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма - сердце, печени, почках.

Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи (см. схему 8.4). Кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта (см. лекцию «Клиническая фармакология антиоксидантов»).

Убихинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда, а также у пациентов с ХСН (табл. 8.13). Средние профилактические дозы препарата составляют 15 мг/сут, а терапевтические колеблются в интервале от 30-150 до 300 мг/сут. Максимальный уровень убихинона в крови отмечается примерно через 1 месяц регулярного приема, после чего стабилизируется.

При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных с I- II ФК), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3 месяцев).

В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с β-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.

При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг/

сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Одновременно происходит существенное уменьшение плазменных уровней мочевой кислоты и значительное увеличение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q 10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг/сут коэнзима Q 10 дает 4-кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг/сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг/сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.

Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симпто- мов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.

Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии (см. табл. 8.2), в этом случае прием препарата прекращают.

В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q 10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона (см. схему 8.4). Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона представлены в табл. 8.14.

Таблица 8.14. Основные показания к применению и схемы назначения идебенона

Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна (см. табл. 8.2), обусловленное его активирующим действием, в связи с чем последний прием идебенона должен осущест- вляться не позднее 17 ч.

8.5. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ

Олифен (Гипоксен).

Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искусственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефи- цит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окис-

ление пиридиннуклеотидов (NADH) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.

Препараты, способные формировать искусственные редокс-сисемы, должны удовлетворять следующим основным требованиям:

Иметь оптимальный редокс-потенциал;

Обладать конформационной доступностью для взаимодействия с дыхательными ферментами;

Иметь свойство осуществлять как одно-, так и двухэлектронный перенос.

Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (олифен, гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе электронов по дыхательной цепи.

Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении, а антигипоксическое действие препарата осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I комплекса на III) (см. схему 8.4). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H 2 , FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов перекисного окисления липидов.

При пероральном приеме препарат обладает высокой биодоступностью и достаточно равномерно распределяется в организме, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 ч. Минимальная разовая доза, вызывающая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг.

Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешатель- ствах. У больных с ИБС он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что

при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.

У больных с ХСН на фоне приема олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при инфаркте миокарда не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного антиангинального эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при инфаркте миокарда.

Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показате- лей и восстановлением объема циркулирующей крови в послеоперационном периоде. Кроме того, выявлен антиагрегационный эффект препарата.

Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано. Это связано с тем, что олифен, улучшая микро- циркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома, и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) при наличии гемолиза и фибринолиза.

Местное использование олифена у больных с генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капилляров.

Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисцир- куляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.

Применяют препарат перорально (до приема пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внут- риаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г, суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г, суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в табл. 8.15.

Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контролируемых клинических исследований.

Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при инфаркте миокарда может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии (см. табл. 8.2). При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% пациентов).

8.6. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Креатинфосфат (Неотон).

Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения - креатинфосфата, - является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата ста- билизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается плас-

Таблица 8.15. Основные показания к применению и схемы назначения олифена

Окончание табл. 8.15

тичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.

Основными показаниями к применению креатинфосфата являются инфаркт миокарда (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, хроническая сердечная недостаточность (табл. 8.16). При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.

Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков.

Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных контроли- руемых клинических исследований. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.

Побочные эффекты развиваются редко (см. табл. 8.2), иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.

Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы, а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее дефосфорилированием в крови.

В то же время определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием, препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов де-

Таблица 8.16. Основные показания к применению и схемы назначения креатинфосфата

градации АТФ-АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. В условиях кислороддефицитных состояний, вероятно, могут проявляться новые свойства адениннуклеотидов как эндогенных внутриклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клетки от гипоксии.

Дефосфорилирование АТФ приводит к накоплению аденозина, обладающего вазодилататорным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализующего свои эффекты через Р 1 -Р 2 -пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основные показания к применению АТФ представлены в табл. 8.17.

Таблица 8.17. Основные показания к применению и схемы назначения АТФ

Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.

Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического дейс- твия, учете фармакокинетических особенностей (табл. 8.18), результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.

Таблица 8.18. Фармакокинетика некоторых антигипоксантов

Окончание таблицы 8.18

ЛИТЕРАТУРА

Александрова А. Е. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена / А. Е. Александрова, С. Ф. Енохин, Ю. В. Медведев // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция // Материалы Второй Всероссийской конференции. - М., 1999. - С. 5.

Андриадзе Н. А. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении острого инфаркта миокарда / Н. А. Андриадзе, Г. В. Сукоян, Н. О. Отаришвили и др. // Росс. мед. вести. - 2001. - ? 2. - С. 31-42.

Андрианов В. П. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для ле- чения больных с хронической недостаточностью кровообращения 11Б стадии / В. П. Андрианов, С. А.Бойцов, А. В. Смирнов и др. // Терапевтический архив. - 1996. - ? 5. - С. 74-78.

Антигипоксанты: сб. трудов / под ред. Л. Д. Лукьяновой // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. - Сер. Фармакология. Химиотерапевтические средства. - М., 1991. - Т. 27. - 196 с.

Афанасьев В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей /

В. В. Афанасьев. - СПб.: Б. и., 2006. - 36 с.

Березовский В. А. Патогенные и саногенные эффекты действия гипоксии на организм человека / В. А. Березовский // Кислородное голодание и способы коррекции гипоксии: сб. науч. трудов. - Киев: Наукова думка, 1990. - С. 3-11.

Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). - М.: Б. и., 2006. - 16 с.

Гуревич К. Г. Применение триметазидина в современной клинической практике / К. Г. Гуревич // Фарматека. - 2006. - ? 5. - С. 62-65.

Калвиньш И. Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения / И. Я. Калвиньш. - Рига: Гриндекс, 2002. - 39 с.

Копцов С. В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний / С. В. Копцов, А. Е. Вахрушев, Ю. В. Павлов // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2002. - ? 2. - С. 54-56.

Костюченко А. Л. Применение антигипоксантов в интенсивной терапии / Интенсивная терапия послеоперационных осложнений: руководство для врачей / А. Л. Костюченко, К. Я. Гуревич, М. И. Лыткин. - СПб.: СпецЛит,

2000. - С. 87-92.

Костюченко А. Л. Современные реальности клинического применения анти- гипоксантов / А. Л. Костюченко, Н. Ю. Семиголовский // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. - 2002. - Вып. 3. - С. 102-122.

Коэнзим Q10 (убихинон) в клинической практике / под ред. Л. П. Гринио. -

М.: Медицина, 2006. - 120 с.

Куликов К. Г. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коро- нарном синдроме: возможности коррекции миокардиальными цитопротекторами / К. Г. Куликов, Ю. А. Васюк, О. Н. Кудряков и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т 16, ? 3. - С. 80-85.

Левитина Е. В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей / Е. В. Левитина // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - Т. 64, ? 5. - С. 34-36.

Лукьянова Л. Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы: фармакологической коррекции гипоксических нарушений / Л. Д. Лукьянова // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях // Материалы Всероссийской научной конференции. - СПб., 2004. - С. 36-39.

Магомедов Н. М. Перекисное окисление липидов в структурно-функцио- нальных нарушениях различных мембран при гипоксии и ишемии: автореф. дисс. ... д-ра биол. наук / Н. М. Магомедов. - М., 1993. - 38 с.

Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС / И. В. Неверов // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, ? 18. - http://speclit. med-lib. ru/card/104. shtml.

Оковитый С. В. Антигипоксанты / С. В. Оковитый, А. В. Смирнов // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - Т. 64, ? 3. - С. 76-80.

Оковитый С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов (I) / С. В. Око-

витый // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. - 2004. - Вып. 6. - С. 30-39.

Оковитый С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов (II) / С. В. Око-

витый // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. - 2005. - Вып. 7. - С. 48-63.

Перепеч Н. Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение). - 2-е изд. / Н. Б. Перепеч. - СПб.: Б. и., 2001. - 96 с.

Перепеч Н. Б. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - результаты и перспективы клинического применения / Н. Б. Перепеч, И. Е. Михайлова,

A. О. Недошивин и др. // Международные медицинские обзоры. - 1993. - Т. 1, ? 4. - С. 328-333.

Попова Т. Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Т. Е. Попова. - М.,

2001. - 22 с.

Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические м медицинские аспекты / под ред. Л. Д. Лукьяновой, И. Б. Ушакова. - М.; Воронеж: Истоки,

2004. - 590 с.

Реамберин: реальность и перспективы: сб. науч. статей. - СПб.: Б. и.,

2002. - 168 с.

Ремезова О. В. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза / О. В. Ремезова, В. Е. Рыженков, Н. А. Беляков // Международные медицинские обзоры. - 1993. - Т. 1, ? 4. - С. 324-327.

Рысев А. В. Опыт применения цитопротекторов при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда / А. В. Рысев, И. В. Загашвили, Б. Л. Шейпак,

B. А. Литвиненко. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний / Г. А. Рябов. - М.: Медицина, 1988. - 287 с.

Сариев А. К. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС / А. К. Сариев, И. А. Давыдова, Г. Г. Незнамов и др. // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - Т 64, ? 3. - С. 17-21.

Семиголовский Н. Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / Н. Ю. Семиголовский. - СПб., 1997. - 42 с.

Семиголовский Н. Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н. Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - ? 2. - С. 56-59.

Семиголовский Н. Ю. Спорный опыт применения олифена в интенсивной терапии больных острым инфарктом миокарда / Н. Ю. Семиголовский, К. М. Шперлинг, А. Л. Костюченко // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях // Материалы Всероссийской научной конференции. - СПб., 2004. - С. 106-108.

Сидоренко Г. И. Опыт применения актопротектора реамберина в клинике кардиохирургии / Г. И. Сидоренко, С. Ф. Золотухина, С. М. Комисарова и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т 16, ? 3. - С. 39-43.

Смирнов А. В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В. Смир- нов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. - 1998. -

2. - С. 50-55.

Смирнов А. В. Антиоксидантные эффекты амтизола и триметазидина / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко, И. В. Зарубина, О. П. Миронова // Эксперим. и клинич. фармакол. - 1999. - Т. 62, ? 5. - С. 59-62.

Смирнов А. В. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов / А. В. Смирнов, И. В. Аксенов, К. К. Зайцева // Воен.- мед. журн. - 1992. - ? 10. - С. 36-40.

Смирнов В. П. Повреждение и фармако-холодовая защита миокарда при ишемии: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / В. П. Смирнов. - СПб., 1993. - 38 с.

Смирнов В. С. Гипоксен / В. С. Смирнов, М. К. Кузьмич. - СПб.: ФАРМиндекс, 2001. - 104 с.

Федин А. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование) / А. Федин, С. Румянцева, М. Пирадов и др. //

Врач. - 2006. - ? 13. - С. 1-5.

Шах Б. Н. Отчет о клиническом испытании препарата Полиоксифумарин / Б. Н. Шах, В. Г. Вербицкий. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Шилов А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике / А. М. Шилов. - http://www. infarktu. net/catalog/articles/269.

Belardinelli R. Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27, ? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D. R. Inhibition of carnitine palmitoyl-CoA transferase activity and fatty acid oxidation by lactate and oxfenicine in cardiac muscle / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1985. - Vol. 17. - P. 619-625.

Caso G. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, ? 10. - 1409-1412.

Chaitman B. R. Anti-Ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, ? 8. - P. 1375-1382.

Chaitman B. R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - Р. S47-S64.

Chambers D. J. Creatine phosphate (Neoton) as an additive to St. Thomas" Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Results of a clinical study / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, ? 2. - P. 74-81.

Cole P. L. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A doubleblind placebo-controlled clinical trial ofa novel antianginal agent / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Circulation. - 1990. - Vol. 81. - P. 1260-1270.

Colonna P. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results

of the CEDIM trial / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.

139. - Р. 124-S130.

Dzerve V. Mildronate improves peripheral circulation in patients with chronic heart failure: results of a clinical trial (the first report) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis et al. // Seminars in Cardiology. - 2005. - Vol. 11, ? 2. - P. 56-64.

Effect of 48-th intravenous trimetazidine on shortand long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, ? 18. - С. 1537-1546.

Fragasso G. A. randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure / G. Fragasso, А. Palloshi, Р. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, ? 5. - Р. 992-998.

Geromel V. Coenzyme Q and idebenone in the therapy of respiratory chain disease: rationale and comparative benefits / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Vol. 77. - P. 21-30.

GrynbergA.. The EMIP-FR Study: the evolution of scientific background as a non-controlled parameter / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, ? 11. - P. 975-977.

Hermann H. P. Energetic stimulation of the heart / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Vol. 15, ? 5. - Р. 405-411.

Higgins A. J. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - Vol. 27. - P. 963-970.

Jeffrey F. M. N. Direct evidence that perhexeline modifies myocardial substrate utilization from fatty acids to lactate / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - P. 469-472.

Kantor P. F. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-keto- acyl coenzyme A thiolase / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Vol. 86, ? 5. - Р. 580-588.

Kennedy J. A. Inhibition of carnitine palmitoiltransferase- 1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - P. 273-280.

Killalea S. M. Systematic review of the efficacy and safety of perhexiline in the treatment of ischemic heart disease / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. - Vol. 1, ? 3. - P. 193-204.

Lopaschuk G. D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - Р. S8-S11.

Marti Masso J. F. Trimetazidine-Induced parkinsonism / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, ? 7. - P. 392-395.

Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19, ? 7. - P. 661-672.

McClella K J. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Vol. 58. - IP 143-157.

Mengi S. A. Carnitine palmitoyltransferase-I, a new target for the treatment of heart failure: perspectives on a shift in myocardial metabolism as a therapeutic intervention / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2004. - Vol. 4, ? 4. - Р. 201-209.

Minko T. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Vol. 11, ? 24. -P. 3185-3199.

Morrow D. A. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - P. 1775-1783.

Myrmel T. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - Р. 233-241.

OnbasiliA. O. Trimetazidine in the prevention of contrast-Induced nephropathy after coronary procedures / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Heart. - 2007. -

Vol. 93, ? 6. - Р. 698-702.

Philpott A. Development of a regimen for rapid initiation of perhexiline therapy in acute coronary syndromes / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Vol. 34, ? 6. - P. 361-363.

Rodwell V. W. Conversion of amino acids to specialized products / Harper"s Illustrated Biochemistry (26th Edition) / V. W. Rodwell, еd. by R. K. Murray. - N.Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.

Rousseau M. F. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95, ? 3. - Р. 311-316.

Ruda M. Y. Reduction of ventricular arrhythmias by phosphocreatine (Neoton) in patients with acute myocardial infarction / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H. H. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs

for heart failure / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Heart. Fail. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - Р. 3-6.

Sandor P. S. Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: A randomized controlled trial / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola et al. // Neurology. -

2005. - Vol. 64, ? 4. - P. 713-715.

Schofield R. S. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. - Vol. 1, ? 1. - Р. 23-35.

Schram G. Ranolazine: ion-channel-blocking actions and in vivo electrophysiological effects / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, ? 8. - Р. 1300-1308.

Scirica B. M. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome. Results from the metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST-elevation acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116, ? 15. - P. 1647-1652.

Shah P. K. Ranolazine: a new drug and a new paradigm for management of myocardial ischemia and angina / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, ? 3. - Р. 186-188.

Shmidt-Schweda S. First clinical trial with etomoxir in patient with chronic congestive heart failure / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Vol. 99. - P. 27-35.

Sjakste N. Endotheliumand nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gam- ma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Europ. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, ? 1. - P. 67-73.

Stanley W. C. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - P. 115-130.

Stanley W. C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. 11, ? 5. - Р 615-629.

Stanley W. C. Ranolazine: new approach for the treatment of stable angina pectoris / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2005. - Vol. 3, ? 5. - Р. 821-829.

Stone P. H. Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment With Amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial / Ρ H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - Р 566-575.

Szwed H. Anti-Ischemic efficacy and tolerability of trimetazidine administered to patient with angina pectoris: result of three studies / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - P. S25-S28.

Vetter R. CPT-1 inhibition by etomoxir has a chamber-related action on cardiac sarcoplasmic reticulum and isomyosins / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A. A. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans" perspective / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

Failure Reviews. - 2002. - Vol. 7, ? 2. - P. 187-203.