Внелегочные формы туберкулеза вич-ассоциированный туберкулез кафедра фтизиопульмонологии. Трудности выявления ВИЧ-ассоциированного туберкулёза Туберкулез и спид

В настоящее время доказана тесная взаимосвязь ВИЧ-инфекции и туберкулеза. ВИЧ-инфекция является самым мощным биологическим фактором, увеличивающим (более чем в 100 раз) восприимчивость к заражению туберкулезом, риск реактивации «дремлющих» микобактерий туберкулеза, а также кардинально меняющим характер клинического течения уже возникшего заболевания. Кроме того, ВИЧ-инфекция существенно осложняет диагностику и течение туберкулезного процесса.

По мнению ведущих специалистов, основным фактором увеличения заболеваемости туберкулезом через 5 лет будет рост частоты ВИЧ-инфекции, а не социально-экономические условия. Характерно, что в отличие от других оппортунистических инфекций, которые осложняют течение ВИЧ-инфекции, туберкулез практически единственное заболевание, которое опасно для лиц, не инфицированных ВИЧ.

По данным Республиканского центра СПИДа, в Республике Беларусь отмечается увеличение распространенности ВИЧ-инфекции. На 01.01.04 кумулятивное число ВИЧ-инфицированных в РБ составило 5485, т.е. 55,7 на 100 тыс. населения; на 01.01.03 - 4772, т.е. 48,3; на 01.01.02 - 3857, т.е. 38,23. Наиболее уязвимой для ВИЧ-инфекции группой населения в Беларуси являются лица, использующие внутривенные наркотики (78,2%).

По мере распространения ВИЧ-инфекции увеличивается связанная с нею летальность. На 1.01.04 в республике зарегистрирован 381 летальный случай среди ВИЧ-инфицированных, в т.ч. от СПИДа - 71; на 1.01.03 - 270 летальных случаев, из них от СПИДа - 39; на 1.01.02 - 174 летальных случая, в т.ч. от СПИДа - 24.

Нами проведен анализ распространенности туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных в Республике Беларусь за период с 2001 по 2004гг. Всего на 01.07.04 выявлено 178 случаев ВИЧ-ассоциированного туберкулеза, в т.ч. на 1.01.04 - 140 случаев, на 01.01.03 - 100, на 01.01.02 - 65.

Структура ВИЧ-ассоциированного туберкулеза по областям представлена на рис. 1, наибольшее число случаев ВИЧ-ассоциированного туберкулеза выявлено в Гомельской области (62,9%) и г. Минске (15,0%), в остальных областях - единичные случаи.

Рис. 1. Распределение ВИЧ-ассоциированно туберкулеза по областям Республики Беларусь (по состоянию на 1.01.04)
Рис. 2. Структура прироста ВИЧ-ассоциированного туберкулеза в Республике Беларусь за 2002 и 2003 гг.

Рис. 3. Распределение клинических форм туберкулеза

Структура прироста ВИЧ-ассоциированного туберкулеза по областям за 2002 и 2003 гг. представлена на рис. 2. В 2003 г. выявлено 40 случаев, что на 14,3% больше, чем в 2002 г. (35 случаев). Отмечен рост заболеваемости в г. Минске, Брестской и Могилевской областях. В Витебской и Гродненской областях ситуация остается стабильной, а в Гомельской и Минской областях отмечено снижение заболеваемости. Из общего числа выявленных больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом 95% имели легочную форму. В половине случаев (50%) туберкулез был обнаружен на фоне ВИЧ-инфекции, при этом 82,7% из них пришлось на Гомельскую область. У 28,7% пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом ВИЧ-инфекция выявлена на фоне туберкулезного процесса, у 21,3% оба заболевания диагностированы одновременно.

Из 32 человек, умерших от СПИДа в 2003 г., у 10 (31,3%) туберкулез явился основной патологией, приведшей к смерти. В 2002 г. из 39 больных, умерших от СПИДа, туберкулез был причиной смерти у 9 (23,1%), в 2001 г. - у 4 (21,1%). Следовательно, туберкулез является одной из ведущих оппортунистических инфекций, приводящих к смерти. Так, в 2001-2002 гг. у каждого четвертого больного, умершего от СПИДа, причиной фатального исхода явился туберкулез, в 2003 г. - у каждого третьего (31,3%).

На базе диспансерного отделения инфекционной больницы г. Минска проведен анализ 22 историй болезни пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом. Были выделены 3 группы: ВИЧ-инфицированные с сопутствующим туберкулезом (13) - группа; больные в стадии СПИД и преСПИД в сочетании с туберкулезом (9) - группа; впервые выявленные больные туберкулезом в Республике Беларусь в 2003 г. (4216) - (контрольная) группа.

Как видно из представленных выше диаграмм (рис. 3), клинические формы туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в стадии асимптомного течения мало отличаются от таковых у больных туберкулезом без сопутствующей ВИЧ-инфекции (на ограниченные формы туберкулеза приходится более 80% всех случаев). У больных с ВИЧ-инфекцией в стадии преСПИД и СПИД на первое место выходят распространенные формы туберкулеза (более 65%).

Это согласуется с данными литературы о том, что клиника туберкулезного процесса в стадии асимптомного течения ВИЧ-инфекции не отличается от таковой у больных туберкулезом, не отягощенных носительством вируса иммунодефицита человека. Существенные различия в клиническом течении вышеперечисленных сочетанных инфекций начинают проявляться на стадии преСПИД и СПИД, что обусловлено выраженной иммуносупрессией.

Таким образом, в РБ отмечается неблагоприятная тенденция к повышению частоты ВИЧ-ассоциированного туберкулеза, увеличение удельного веса туберкулеза в структуре смертности от СПИДа. При сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией в стадии преСПИД и СПИД на первое место выходят распространенные формы заболевания.

В связи с вышесказанным очевидна необходимость совершенствования методов профилактики и лечения туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных.

(Борщевский Б. В., Астровко А. П., Скрягина Е. М., Гуревич Г. Л., Мелешко Л. А., Зелюткин В. П. НИИ пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ, Республиканский центр СПИДа.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 10, ноябрь 2004)

Туберкулез у ВИЧ-инфицированных больных протекает злокаче- ственно, имеет склонность к и прогрессированию вслед- ствие выраженного иммунодефицита.

Выявление больного с и прогрессирующим тубер-

кулезом служит сигналом к необходимости целенаправленного обсле­дования его на ВИЧ-инфекцию. В то же время больных СПИДом следу­ет рассматривать как потенциальных больных туберкулезом. Эпидемия

ВИЧ-инфекции внесла и постоянно вносит радикальные изменения в эпидемиологию туберкулеза. Основное влияние ВИЧ-инфекции выра­жается в скорости прогрессирования клинически выраженного тубер­кулеза лиц, ранее инфицированных МВТ.

Известно, что туберкулез и ВИЧ-инфекция могут сочетаться в трех вариантах:

1 -первичное заражение туберкулезом ВИЧ-инфицированных боль-

Одновременное заражение ВИЧ-инфекцией и туберкулезом;

Развитие туберкулезного процесса на фоне развития иммуноде-

фицита при ВИЧ-инфекции (СПИДе).

Эпидемиология. Лица, инфицированные одновременно туберкулезом и ВИЧ, подвержены особенно высокому риску заболевания. У них еже- годная вероятность развития туберкулеза равна 10%, в то время как у остальных контингентов населения подобная вероятность не превыша- ет 5% на протяжении всей жизни. В странах с высокой инфицированно- стью населения ВИЧ более 40% больных туберкулезом оказываются так- же и В связи с нарастанием эпидемии СПИДа эпидемиологические прогнозы весьма неблагоприятны.

Эпидемиологический анализ данных показывает, что основным пу­тем передачи ВИЧ-инфекции в России является парентеральный, кото­рый реализуется в подавляющем большинстве случаев при введении нар­котиков (96,8% случаев от числа установленных путей передачи). Среди остальных групп высокого риска заболевания (больные инфекциями, пе­редаваемыми половым путем, лица с гомосексуальной ориентацией) про­цент выгавленгтых случаев ВИЧ-инфекции значительно ниже, однако в последние годы наблюдается рост заболеваемости при половом пути передачи.

Источником ВИЧ-инфекции является ВИЧ-инфицированный чело­век на всех стадиях заболевания. Наиболее вероятна передача ВИЧ от человека, находящегося в конце инкубационного периода, в момент пер­вичных проявлений и в поздней стадии инфекции, когда концентрация вируса достигает максимума, но вирус в крови мало нейтрализуется анти­телами. Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая.

Практически все биологические жидкости ВИЧ-инфицированного человека (кровь, сперма, влагалищный и цервикальный секрет, моча, СМЖ и плевральная жидкость, грудное молоко) в различной концент­рации содержат вирусные частицы. Однако наибольшую

Глава

гическую опасность передачи ВИЧ представляют кровь и семенная

Патогенез и патоморфология. Факторами, объясняющими закономер­ность преимущественного сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции, являются особенности механизмов патогенеза обоих заболеваний.

ВИЧ-инфекция существенно влияет на состояние иммунореактив-ности при туберкулезе, изменяя взаимоотношения в системе клеточно­го иммунитета, нарушая дифференцировку макрофагов и формирова­ние специфической грануляционной ткани. Соответственно этому более частое развитие туберкулеза у ВИЧ-инфицированных может происхо­дить как из-за снижения сопротивляемости к первичному или повтор­ному заражению (экзогенное заражение), так и в результате реак­тивации старых остаточных посттуберкулезных изменений ослабления противотуберкулезного иммунитета (эндогенная реактивация).

Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции также обнаруживают явную корреляцию с количеством CD4+ клеток в крови. По мере падения их уровня прослеживаются сле­дующие изменения в зоне туберкулезного воспаления: уменьшается ко­личество, а затем и совсем исчезают типичные туберкулезные грануле­мы, в них отсутствуют характерные клетки Пирогова-Лангханса. При этом значительно уменьшается количество эпителиоидных клеток; чис­ло макрофагов может увеличиваться, но неполноценность их функции выражается в неспособности формировать гранулемы.

Тканевая реакция проявляется преимущественно творожистым не- крозом с большим числом с очень слабо выраженными экссуда- тивно-пролиферативными процессами. Это в значительной степени связано с увеличением экспрессии При развитии туберкулеза

у ВИЧ-инфицированного пациента в результате повышенного выбро­са этого лимфокина в легких развивается некротический процесс.

Для терминального периода СПИДа при туберкулезе характерно на­личие типичного некроза. Пораженные ткани быстро подвергаются мас­сивному разжижению и буквально «нафаршированы» МВТ. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции активный туберкулезный процесс почти в 90% случаев является основной причиной смерти. При этом, как правило, имеет место гематогенная генерализация туберкулеза с легочными и вне-легочными метастазами, поэтому обнаружение комбинированных легоч­ных и внелегочных локализаций туберкулеза некоторые авторы склон­ны рассматривать как один из признаков СПИДа.

Нередки случаи сочетанного развития туберкулеза и других СПИД-индикаторных заболеваний (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, саркома

Клиническая картина. Тяжесть клинических проявлений туберкулезного процесса тем больше, чем меньшее количество CD4+ клеток циркули­рует в периферической крови. При неблагоприятном для жизни про­гнозе у лиц с сочетанной патологией в иммунограмме наблюдается рез­кое снижение количества CD4+ лимфоцитов, В-лимфоцитов и естественных киллеров, увеличение концентрации IgG, M, А резкое увеличение циркулирующих иммунных комплексов и снижение фун­кциональной активности нейтрофилов. В таких случаях прогрессиро-вание туберкулеза на фоне химиотерапии в 30% случаев приводит к ле­тальному исходу.

Основными клиническими проявлениями туберкулеза на фоне ВИЧ- инфекции являются астения, постоянная или интермиттирующая лихо­радка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея, увеличение лимфатических узлов (преимущественно шейных и подмы­шечных, реже паховых), плотной консистенции, бугристых, плохо сме­щающихся при пальпации. Выраженность симптомов туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, в значительной мере зави­сит от степени угнетения клеточного иммунитета.

Заболевание чаще протекает по типу инфильтративного или генера­лизованного процесса. Наиболее типичными жалобами являются сла­бость, кашель, высокая лихорадка и потливость. Характерно значитель­ное похудание больного, потеря массы тела составлять 10-20 кг и всегда больше 10% от исходной. Более выраженная клиническая симптомати­ка наблюдается у больных, у которых туберкулез возник на фоне ВИЧ-инфекции, чем у больных туберкулезом, которые позднее инфицирова­лись ВИЧ и заболели СПИДом.

Проявления туберкулеза, когда количество лимфоцитов еще остает­ся достаточно высоким, могут быть самыми типичными и ничем не от­личаться от клинической и рентгенологической картины у ВИЧ-отрицательных больных.

На этом этапе у больных доминируют обычные проявления преиму­щественно легочного туберкулеза. Развиваются верхнедолевые инфильт-ративные и реже очаговые процессы, в половине случаев с распадом, по­этому специфическая терапия оказывается эффективной, и туберкулез излечивается. По мере снижения количества CD4+ лимфоцитов в крови

(до 200 в 1 мм 3 и менее) наряду с легочными поражениями (или вместо них) все чаще обнаруживают внелегочные локализации туберкулеза.

Особенностями клинической симптоматики туберкулеза в этих слу­чаях является повышенная частота внелегочных и диссеминированных поражений; отрицательные кожные реакции на туберкулин как прояв­ление анергии, атипичные изменения на рентгенограммах легких и от­носительная редкость образования каверн.

Клинические проявления туберкулеза часто атипичны. При пора­жении легких долевые инфильтраты рентгенологически не имеют ти­пичной локализации, часто процесс склонен к диссеминации (мили-арный туберкулез).

Особенно часто в патологический процесс вовлекаются лимфатичес­кие узлы и менингиальные оболочки, а также плевра. У многих больных снижается туберкулиновая чувствительность, при этом частота отрица­тельных реакций обратно пропорциональна уровню CD4+ лимфоцитов.

В последнее время все чаще появляются сообщения о преобладании внелегочной локализации туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц. При этом возможно развитие специфического процесса в шейных, ме-зентериальных, реже тонзилярных лимфатических узлах, а также в мыш­цах грудной и брюшной полости и головном мозгеу с развитием специ­фических абсцессов и натечников. Нередко это приводит к смерти больного, несмотря на специфическое и хирургическое лечение.

При выявляется глубокое поражение иммунной системы при

Туберкулезные изменения в легких у больных СПИДом отличаются более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпа­ний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и об­разованием плеврального выпота. В то же время у них достоверно ре­же поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко у больных СПИДом вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких об­наруживают диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу казеозной пневмонии. Весьма характерным счи­тается значительно более частое развитие туберкулезной микобактерие-мии, которая у больных С П И Д ом осложняется септическим шоком с на­рушением функции многих органов.

Диагностика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц осуществляется на основании стандартных методов обязательного клинического обсле­дования, состоящего из:

изучения жалоб и анамнеза пациента;

объективного обследования;

анализов крови и мочи;

рентгенографии органов грудной клетки;

трехкратном микроскопическом исследовании мокроты и ее по­сева на питательные среды;

оценки внутри кожной реакции Манту с 2 ТЕППД -Л;

ИФА противотуберкулезных антител и туберкулезных антигенов. Трудности диагностики туберкулеза возникают в основном в стадии

вторичных проявлений, и в том числе СПИДа. Преобладание в этот пе- риод диссеминированных и внелегочных форм с резким уменьшением числа случаев распада легочной ткани существенно уменьшает число боль- ных, у которых в мокроте при микроскопии (по методу Циля-Нельсена) и при посеве выявляются Однако необходимо учитывать, что в этот

период течения ВИЧ-инфекции и СПИДа практически у всех больных определяется микобактериемия и обнаружение возбудителя в перифери­ческой крови является важнейшим диагностическим тестом.

Учитывая высокую частоту внелегочных поражений у больных ту­беркулезом и СПИДом, немаловажную роль в диагностике отводят био­псии лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и дру­гих органов, где в биоптатах более чем у 70% пациентов удается обнаружить кислотоустойчивые микобактерии. При патологоанатом ческом исследовании биоптатов нередко определяют признаки пони­жения реактивности организма, что проявляется в крайне слабом об­разовании гранулем с преобладанием некрозов, причем более чем в половине случаев характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют.

Исследование туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л и ИФА определения противотуберкулезных антител и анти- генов МБТ имеют ограниченную диагностическую значимость ввиду им- муносупрессии и анергии к больных туберкулезом и СПИДом.

Частая внелегочная локализация у больных туберкулезом и СПИДом предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев КТ.

Лечение. Химиотерапии туберкулеза органов дыхания у ВИЧ-инфици­рованных больных является высокоэффективной. Обычным аспектом лечения больных туберкулезом и СПИДом является одновременное на­значение нескольких антиретровирусных препаратов (нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы вируса).

В настоящее время назначение антиретровирусных препаратов ста­новиться необходимым элементом лечения туберкулеза с далеко зашед­шими формами инфекции. При этом ВОЗ рекомендует выделять три варианта клинических ситуаций, где противотуберкулезная химиотера­пия должна сочетаться с аниретровирусным лечением:

больные туберкулезом с количеством CD4+ лимфоцитов более 350 в мм 3 в антиретровирусной терапии обычно не нуждаются и им проводят только химиотерапию;

больным туберкулезом с количеством CD4+ лимфоцитов от 350 до 200 в мм 3 антиретровирусную терапию назначают в конце ин­тенсивной фазы химиотерапии через 2-3 мес от начала лечения;

больным туберкулезом с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 в мм 3 антиретровирусную терапию назначают одновременно с химиотерапией.

Химиотерапия туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в принципе ничем не отличается от режимов лечения ВИЧ-отрицательных больных и проводится по общим правилам.

ВИЧ-инфицированные больные с впервые выявленным туберкуле­зом легких в интенсивную фазу химиотерапии в течение 2-3 мес полу­чают четыре основных противотуберкулезных препарата: изониазид, ри-фампицин, пиразинамид и этамбутол.

Следует отметить, что такие антиретровирусные препараты, как инги- биторы протеазы, инактивируются ферментом, активность которого повышается рифампицином. В связи с этим в режимах химиотерапии целесообразней использовать рифабутин - синтетический аналог ри- фампицина. Ряд антиретровирусных препаратов (зерит, видекс, хивид) в сочетании с изониазидом взаимно усиливают нейротоксичность, по- этому в режимах химиотерапии лучше использовать феназид - препа- рат из группы не обладающий нейротоксичностью.

При выявлении лекарственной устойчивости проводят коррек-

цию химиотерапии и удлиняют сроки интенсивной фазы лечения. Воз­можно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов, однако комбинация должна состоять из пяти препаратов, из которых не менее двух должны быть резервными.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты и положительная клини­

ко-рентгенологическая динамика процесса в легких. Фаза продолжения лечения продолжается 4-6 мес изониазидом и рифампицином или изо-ниазидом и этамбутолом.

Общая продолжительность лечения определяется сроками прекраще­ния бактериовыделения и стабилизацией процесса в легких. В связи с риском малой эффективности комбинации резервных препаратов, а так­же рецидивов туберкулеза, вызванного множественноустойчивыми штаммами М БТ, химиотерапию проводят в течение не менее 18-22 мес. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.

ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ К ЧАСТИ II

ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ФТИЗИОПУЛЬМОНОЛОГИИ

1. Отечественная клиническая классификация туберкулеза создана на основе:

а) патогенеза заболевания;

б) морфологических проявлений заболевания;

в) клинических проявлений заболевания;

г) рентгенологической картины заболевания;

д) всего вышеперечисленного.

2. Основной метод диагностики туберкулеза органов дыхания у детей:

а) рентгенотомографический;

б) бактериоскопический;

в) бактериологический;

г) туберкулинодиагностика;

д) биологический.

3. Форма туберкулеза, для которой характерно развитие воспалитель- ных изменений в легочной ткани и регионарных внутригрудных лим- фатических узлах:

а) очаговый туберкулез легких;

б) первичный туберкулезный комплекс;

в) инфильтративный туберкулез легких;

г) фиброзно-кавернозный туберкулез легких;

д) туберкулез внутригрудных лимфатических узлов.

4. Группа внутригрудных лимфатических узлов, расположенных в об- ласти корня легкого:

а) паратрахеальные;

б) трахеобронхиальные;

в) бифукрационные;

г) бронхопульмональные.

5. Притупление перкуторного звука при тишайшей перкуссии по ос- тистым отросткам грудных позвонков снизу вверх называется сим- птомом:

б) д"Эспина;

в) Видергоффера;

г) Франка;

д) Филатова.

6. Форма туберкулеза, наиболее часто встречающаяся в структуре за- болевания у детей:

а) первичный туберкулезный комплекс;

б) туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;

в) туберкулезный плеврит;

г) туберкулезная интоксикация;

д) диссеминированный туберкулез.

7. Форма туберкулеза легких, для которой характерно наличие двух- сторонних очаговых изменений в легочной ткани:

а) очаговый туберкулез;

б) диссеминированный туберкулез;

в) инфильтративный туберкулез;

г) фиброзно-кавернозный туберкулез;

д) туберкулезный плеврит.

8. Мелкоочаговый диссеминированный генерализованный процесс называют:

а) альвеолярным;

б) бронхолобулярным;

в) милиарным;

г) ацинарным;

д) казеозным.

9. Наиболее типичный генез развития милиарного туберкулеза легких:

а) лимфогенный;

б) гематогенный;

в) бронхогенный;

г) контактный;

д) аэрогенный.

10. Развитие диссеминированного туберкулеза легких чаще всего соче­тается с поражением:

а) гортани;

б) печени;

в) сердечной мышцы;

г) селезенки; д)

По клиническому течению милиарного туберкулеза выделяют сле­дующие формы:

а) подострую и хроническую;

б) кавернозную, туморозную и цирротическую;

в) диффузную и локальную;

г) легочную, тифоидную и менингеальную;

д) очаговую и инфильтративную.

12. Наибольшая летальность при диссеминированном туберкулезе лег- ких наблюдается при:

а) тифоидном варианте течения;

б) менингеальном варианте течения;

в) легочном варианте течения;

г) подостром течении;

д) хроническом течении.

13. Дифференциальную диагностику милиарного туберкулеза про- водят с:

а) хронической туберкулезной интоксикацией;

б) хроническим бронхитом;

в) болезнью Верльгофа;

г) брюшным тифом;

д) аспергиллезом.

14. Заподозрить наличие у больного туберкулеза легких врач общей ле- чебной сети может на основании:

а) жалоб больного;

б) данных объективного обследования больного;

в) общего анализа крови;

г) данных анализа мочи;

д) данных бактериоскопического исследования мокроты.

15. Рентгенологическая картина мягкоочагового туберкулеза легких ха­рактеризуется:

а) наличием очагов повышенной интенсивности с четкими контурами на фоне пневмосклеротических изменений в области верхушки легкого;

д) наличием фокусной тени средней интенсивности размером 2,5 см в диаметре на уровне 4-го ребра.

16. Рентгенологическая картина фиброзно-очагового туберкулеза лег- ких характеризуется:

а) наличием очагов повышенной интенсивности с четкими контурами на фоне пневмосклеротических изменений в об- ласти верхушки легкого;

б) наличием очагов слабой интенсивности с нечеткими, рас- плывчатыми контурами и наклонностью к слиянию в обла- сти верхушки легкого;

в) наличием фокусных теней неоднородной структуры протя- женностью от верхушки до 3-го ребра;

г) наличием очагов слабой и средней интенсивности по всем легочным полям;

д) наличием фокусной тени средней интенсивности размером 2,5 см в диаметре.

17. Наиболее частый исход мягкоочаговой формы туберкулеза легких при благоприятном обратном развитии:

а) переход в кавернозную форму туберкулеза легких;

б) переход в туберкулез легких;

в) трансформация в цирротический туберкулез легких;

г) трансформация в фиброзно-очаговый туберкулез легких;

д) переход в диссеминированный туберкулез легких.

18. Наиболее вероятный исход очагового туберкулеза легких при его прогрессирующем течении является переход в:

а) фиброзно-кавернозный туберкулез легких;

б) цирротический туберкулез легких;

в) туберкулему;

г) кавернозную форму туберкулеза легких;

д) инфильтративный туберкулез легких.

19. Рентгенологическая картина облаковидного инфильтрата характе- ризуется наличием:

г) затемнения средней или. повышенной интенсивности, за- нимающего всю долю легкого, при этом нижний контур чет- кий, по ходу междолевой щели;

д) большого количества казеозных фокусов сливного характе- ра, на фоне которых определяются множественные полос- ти, распада.

20. Рентгенологическая картина туберкулеза легких типа лобита харак- теризуется наличием:

б) неоднородного затемнения, средней или слабой интенсив- ности без четких границ, ограниченного или распространен- ного с наклонностью к деструктивным изменениям;

в) тени средней интенсивности, располагающейся основа- нием, на подчеркнутой междолевой плевре и имеющей расплывчатый верхне-медиальный контур, в форме треу- гольника;

г) затемнения средней или повышенной интенсивности, за- нимающего всю долю легкого, при этом нижний контур чет- кий, по ходу междолевой щели;

д) большого количества высокоинтенсивных фокусов сливно­го характера, на фоне которых определяются множествен­ные каверны.

21. Рентгенологическая картина круглого инфильтрата характеризует- ся наличием:

а) тени округлой формы с ясными границами, слабой или сред- ней интенсивности, достаточно однородной;

б) неоднородного затемнения, средней или слабой интенсив- ности без четких границ, ограниченного или распространен- ного с наклонностью к деструктивным изменениям;

в) тени средней интенсивности, располагающейся основани- ем на подчеркнутой междолевой плевре и имеющей рас- плывчатый контур, в форме треуголь- ника;

г) затемнения средней или повышенной интенсивности, за- нимающего всю легкого, при этом нижний контур чет- кий по ходу междолевой щели;

22. Рентгенологическая картина инфильтративного туберкулеза типа перисциссурита характеризуется наличием:

б) тени округлой формы с ясными границами, слабой или сред- ней интенсивности, достаточно однородной;

в) тени средней интенсивности, располагающейся основани- ем на подчеркнутой междолевой плевре и имеющей рас- плывчатый верхне-медиальный контур, в форме треуголь- ника;

23. Рентгенологическая картина бронхолобулярного инфильтративно- го туберкулеза характеризуется наличием:

а) тени средней интенсивности, располагающейся основани- ем субплеврально и сходящейся на конус по направлению к корню легкого, занимающей один сегмент;

б) тени округлой формы с ясными границами, слабой или средней интенсивности, достаточно однородной;

в) тени средней интенсивности, располагающейся основани- ем на подчеркнутой междолевой плевре и имеющей рас- плывчатый верхне-медиальный контур;

г) затемнения средней или повышенной интенсивности, за- нимающего всю долю легкого, при этом нижний контур чет- кий по ходу междолевой щели;

д) большого количества высокоинтенсивных фокусов сливно- го характера, на фоне которых определяются множествен- ные каверны.

24. Инфильтрат с патоморфологической точки зрения представляет из себя:

а) участок деструкции легкого;

б) очаг казеоза с зоной эпителиоидн^гх клеток Пирогова-Лан- гханса и перифокальном воспалением вокруг;

в) необратимую фибротизацию легочной паренхимы;

г) скопление жидкости в междолевой плевральной полости;

д) множественный очаговый казеозный некроз легкого.

25. Рентгенологическая картина, казеозной пневмонии характеризует- ся наличием:

а) тени округлой формы с ясными границами, слабой или средней интенсивности, достаточно однородной;

б) неоднородного затемнения, средней или слабой интенсив- ности без четких границ, ограниченного или распространен- ного с наклонностью к деструктивным изменениям;

в) тени средней интенсивности, располагающейся основанием на подчеркнутой междолевой плевре и имеющей расплывча- тый верхне-медиальный контур, в форме треугольника;

г) затемнения, занимающего всю долю легкого;

д) большого количества высокоинтенсивных фокусов сливно- го характера, на фоне которых определяются множествен- ные полости распада.

26. Отрицательная реакция на туберкулин у больных с казеозной пнев- монией является:

а) признаком хорошей переносимости препаратов;

б) хорошим прогностическим признаком;

в) плохим прогностическим признаком;

г) основанием для смены диагноза;

д) свидетельством отсутствия БЦЖ в детстве.

27. Заболевание с выраженной интоксикацией и высокой температу- рой при отрицательной реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л характер- но для:

а) первичного туберкулезного комплекса;

б) казеозной пневмонии;

в) острого диссеминированного туберкулеза;

г) фибринозного плеврита;

д) фиброзно-кавернозного туберкулеза.

28. Казеозную пневмонию необходимо дифференцировать с:

а) крупозной пневмонией;

б) инфильтративным туберкулезом легких;

в) экссудативным плевритом;

г) первичным туберкулезным комплексом;

д) туберкулезным бронхоаденитом.

29. Формирование туберкулем чаще всего наблюдается у лиц с:

а) высокой вероятностью ВИЧ-инфицирования;

б) высокой естественной сопротивляемостью организма;

в) невысокой сопротивляемостью и отсутствием иммунитета;

г) неадекватным назначением глюкокортикоидов;

д) длительным приемом цитостатиков.

30. К основным методам выявления туберкулем относятся:

а) сбор данных анамнеза;

б) данные клинического объективного обследования боль- ного;

в) данные лабораторных методов исследования;

г) результаты флюорографического обследования;

д) результаты трахеобронхоскопического исследования.

31. Избежать оперативного вмешательства при лечении туберкулемы может помочь назначение:

а) глюкокортикоидов;

б) гамма-глобулинов;

в) интерферона;

г) лидазы, туберкулина, пирогенала;

д) тимолина, декариса.

32. Наибольшей стабильностью и бессимптомностью течения отли- чается:

а) инфильтративный туберкулез легких;

б) фиброзно-кавернозный туберкулез легких;

в) диссеминированный туберкулез легких;

г) туберкулема;

д) экссудативный плеврит.

33. Одним из методов лечения туберкулем является:

а) наложение искусственного пневмоторакса;

б) дренирование плевральной полости;

в) метод предельных концентраций препаратов;

г) наложение искусственного пневмоперитонеума;

д) резекция легкого.

34. Форма туберкулеза легких, для которой характерно наличие изоли- рованного полостного образования:

а) диссеминированный туберкулез легких в фазе распада;

б) инфильтративный туберкулез легких в фазе распада;

в) кавернозный туберкулез легких;

г) очаговый туберкулез легких в фазе распада;

д) фиброзно-кавернозный туберкулез легких.

35. На рентгенограмме кавернозный туберкулез выглядит в виде:

а) фокусной тени;

б) группы очагов;

в) тотального затемнения;

г) линейной тени;

д) кольцевидной тени.

36. Для кавернозного туберкулеза легких характерны рентгенологичес- кие признаки в виде замкнутой кольцевидной тени на фоне:

а) неизмененной легочной ткани с отводящей дорожкой лим- фангоита по направлению к корню легкого;

б) выраженных воспалительных изменений легочной ткани;

в) большого количества очагов сливного характера;

г) выраженных фиброзных изменений ткани легкого;

д) массивных плевральных сращений.

37. К быстрому увеличению каверны в объеме приводит:

а) прогрессирование туберкулеза;

б) нарушение дренажной функции бронха;

в) нарушение кровообращения в окружающей ткани легкого;

г) образование бронхоплеврального свища;

д) истончение стенки полости.

38. Кавернозный туберкулез может сформироваться из:

а) первичного туберкулезного комплекса с распадом;

б) прогрессирующей туберкулемы;

в) инфильтративного туберкулеза легких с распадом;

г) диссеминированного туберкулеза легких с распадом;

д) всех перечисленных форм.

39. Повысить эффективность лечения больных с кавернозным тубер- кулезом легких можно:

а) назначением курса гормональной терапии;

б) применением ультразвуковой терапии;

в) назначением лидазы или пирогенала;

г) наложением пневмоторакса или пневмоперитонеума;

д) назначением антибиотиков широкого спектра действия.

40. Для фиброзно-кавернозного туберкулеза легких характерны рент- генологические признаки в виде:

а) наличия каверны со стенками повышенной интенсив- ности;

б) очагов бронхогенной диссеминации;

в) уменьшения объема легкого на стороне патологического процесса со смещением органов средостения в сторону по- ражения;

г) деформации костного скелета в виде скошенности ребер и уменьшения межреберных промежутков на стороне пора- жения, расширение межреберий в нижележащих отделах;

д) все перечисленные.

41. Клиническое течение фиброзно-кавернозного туберкулеза легких чаще всего характеризуется:

а) волнообразным прогрессирующим течением;

б) частыми спонтанными ремиссиями;

в) длительным стабильным состоянием больного;

г) неуклонным улучшением состоянием больного;

д) длительным бессимптомным течением.

42. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких чаще всего приходится дифференцировать с:

а) крупозной пневмонией;

б) распадающимся раком легкого;

в) туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов;

г) саркоидозом;

д) хроническим бронхитом.

43. Среди умерших от туберкулеза легких чаше всего встречаются формы:

а) очаговые;

б) диссеминированные;

в) фиброзно-кавернозные;

г) кавернозные;

д) инфильтративные.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является наиболее сильным из всех известных факторов риска, способствующих активации латентной туберкулезной инфекции. Риск развития активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных с сопутствующим инфицированием M. tuberculosis достигает 5-15% в год, в то время как риск неинфицированных ВИЧ составляет всего 5-10% в течение жизни.

ВИЧ/СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ ТУБЕРКУЛЁЗ ЛЁГКИХ (ТБЛ) МКБ-10: А15-А16; В20

ВИЧ/СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ ВНЕЛЕГОЧНОЙ ТУБЕРКУЛЁЗ (ВТБ) МКБ-10: А15-А18; В20

Общая информация

Помимо этого, ВИЧ-инфекция повышает вероятность рецидива ТБ, причиной которого может быть либо эндогенная реактивация, либо экзогенная повторная инфекция.

По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции сокращается количество и уменьшается функциональная активность Т-лимфоцитов (CD4+ клеток) примерно на 50-80 клеток/мм 3 /год. Снижается способность иммунной системы противостоять проникновению в организм, размножению и распространению M. tuberculosis.

Форма ТБ (легочная, внелегочная) зависит от степени иммуносупрессии. Клиническая картина случаев ТБ на ранней стадии ВИЧ-инфекции сходна с картиной пациентов, неинфицированных ВИЧ. Наиболее распространенной формой является легочный ТБ. Клиническая картина, результаты мазков мокроты и флюорографии различаются между собой на ранней стадии ВИЧ-инфекции (более 350 CD4+ клеток/мм 3) и поздней стадии (менее 200 CD4 клеток/мм 3). На ранней стадии ВИЧ-инфекции обнаруживают кислотоустойчивые бактерии в мазке мокроты и характерные изменения на рентгенограмме легких, часто – с наличием полостей. На поздней стадии клиническая картина напоминает первичный ТБЛ с отрицательными результатами мазка мокроты и инфильтративными изменениями на рентгенограмме без образования полостей.

Случаи ТБЛ с отрицательным результатом микроскопии мазка мокроты, при сочетании с ВИЧ-инфекцией, достигают 20-35% от всех зарегистрированных случаев ТБ у взрослых.

В случае тяжелого иммунодефицита, который быстро развивается, возрастает частота внелегочной формы ТБ (ВТБ) как среди взрослых больных, так и среди детей. Наиболее распространенными формами ВТБ среди взрослых больных являются выпот в плевральной полости, туберкулез периферических и внутригрудных лимфатических узлов, перикардиальный выпот, менингит и гематогенный диссеминированный (милиарный) туберкулез. Бактериемическая форма ТБ встречается у пациентов с уровнем лимфоцитов CD4+ около 100/мм 3 и менее. Наиболее частой причиной лихорадки у ВИЧ-инфицированных является бактериемическая форма ТБ. В этих случаях результаты анализа на гемокультуру оказываются положительными у 10%-20% пациентов.

У ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне туберкулеза иммунодефицит обычно усугубляется, что стимулирует прогрессирование других оппортунистических инфекций, таких как кандидозное воспаление пищевода (Candida oesophagitis), менингеальный криптококкоз и особенно – пневмоцистная пневмония (Pneumocystis carinii). Все эти оппортунистические инфекции могут привести к летальному исходу. В этом случае ТБ является косвенной причиной смерти.

Эпидемиология

Туберкулез является наиболее частым оппортунистическим заболеванием у ВИЧ-инфицированных в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, к которым относится и Украина, и наиболее частой причиной смерти у больных СПИДом.

Заболеваемость ВИЧ-ассоциированным туберкулезом в Украине составляла в 2004 г. 2,4 случая на 100 тыс. населения, смертность – 2,0 на 100 тыс. населения. При уровне заболеваемости ТБ в Украине 80,9 на 100 тыс. населения и ВИЧ-инфекции – 25,9, уровень заболеваемости ВИЧ-ассоциированным ТБ, по расчетам экспертов ВОЗ, должен составлять, как минимум, 10 на 100 тыс. населения. Низкий показатель заболеваемости ВИЧ-ассоциированным ТБ в Украине свидетельствует о значительном недовыявлении сочетанного заболевания, что подтверждается показателями смертности – большая часть выявленных больных с ВИЧ-ассоциированным ТБ умирает (83%) в связи с тяжелыми, несвоевременно выявленными, формами ТБ.

Патогенез

Патогенез ТБ такой же, как и ВИЧ-отрицательных индивидуумов, за исключением того, что при значительном иммунодефиците со снижением количества CD4+ клеток до 100/мм 3 и менее не формируется типичная туберкулезная гранулема. Из-за снижения количества CD4+ клеток и функциональной активности макрофагов не образуется казеозный некроз, гигантские клетки Пирогова-Лангханса, эпителиоидные клетки. В гранулеме присутствуют плазматические, ретикулярные клетки, единичные лимфоциты, макрофаги и, при окрашивании мазка препарата по Цилю-Нильсену, – большое количество кислотоустойчивых бактерий. Определяется прямая корреляционная связь между атипизмом туберкулезной гранулемы и вероятностью выделения микобактерий туберкулеза в исследуемом материале.

Клиническая картина

Особенности клинического течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных

• Интоксикационный синдром от умеренного (субфебрильная температура, снижение массы тела, повышенная потливость, слабость) до резко выраженного (фебрильная температура, выраженная потеря массы тела свыше 20%, истощение), который длится недели и месяцы.
• Интоксикационный синдром появляется раньше, чем бронхолегочный (кашель сухой или с выделением мокроты). Респираторные симптомы могут отсутствовать при генерализованных формах туберкулеза (милиарный ТБ).
• Периферические лимфатические (чаще – шейные, над- и подключичные > 2 см) узлы увеличены неравномерно, несимметрично (характерно образование конгломератов и свищей, плотных при пальпации, чаще – безС). При значительном увеличении до 4-6 см и вовлечением в патологический процесс прилежащих тканей при формировании свища – болезненные; характерно волнообразное течение.
• Стойкая и длительная анемия (гемоглобин < 90 г/л).
• Гепатомегалия (всегда при милиарном туберкулезе).

Диагностические критерии

Рентгенологические проявления

• Редко возникают изменения в верхних долях. Характерны милиарная диссеминация, очаговая диссеминация, пневмониеподобные инфильтраты в нижних долях, редко возникают деструкции, превалирует экссудативно-воспалительный компонент над казеозно-некротическим.
• Для туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов характерно увеличение всех групп (бифуркационных, парааортальных, бронхопульмональных) > 1 см, характерны образования в средостении (казеомы).

УЗИ признаки: увеличение внутрибрюшных лимфатических узлов, очаги или очаговая диссеминация в печени, селезенке.

МРТ головы: очаги или очаговая диссеминация в головном мозге.

Любые поражения органов и систем, которые выявляются при объективном осмотре пациента, рентгенологических, УЗИ и МРТ методах обследования, сопровождаются интоксикационным синдромом.

Морфологические признаки

Не характерны для туберкулеза из-за обеднения лимфатической системы лимфоидными элементами без формирования центрального казеозного некроза (атипичная гранулема). При СПИД-ассоциированном ТБ наблюдается строгая тенденция к увеличению количества МБТ в пораженном органе с одновременным ослаблением гистологических признаков туберкулезного воспаления.

Выделение МБТ

Характерно редкое выделение МБТ, особенно методом микроскопии. При генерализованных формах ТБ (милиарный) определяется туберкулезная бактериемия (в посевах крови почти у 70% больных СПИД-ассоциированным ТБ определяют МБТ). Характерно выявление КУБ при окрашивании отпечатков лимфатических узлов по Цилю-Нильсену и МБТ при посеве материала биопсии или пунктата лимфоузла на питательные среды.

Ликвор при туберкулезном менингоэнцефалите

Увеличение количества лимфоцитов, содержания белка, снижение уровня глюкозы. В некоторых случаях ликвор может не отличаться от нормы (чаще, чем у ВИЧ-отрицательных больных). Выделение криптококка из ликвора не исключает ТБ, т.к. оба заболевания могут сочетаться. Необходим тщательный анализ результатов лечения и клинического состояния больного, поскольку положительный результат посева на криптококк получают значительно раньше, чем на МБТ.

Ответ на туберкулин

При снижении количества CD4+ ниже 200 клеток в мм 3 часто определяют ложно- отрицательный результат.

Вакцинация БЦЖ

По рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, у которых нет признаков иммунодефицита. У ВИЧ-инфицированных развиваются «бецижиты», генерализованная БЦЖ-инфекция, которая может привести к смерти.

Другие оппортунистические инфекции

Часто сопровождают туберкулез и могут быть причиной смерти больного в случае отсутствия соответствующего лечения. Пневмоцистная и неспецифическая инфекция может сопровождать туберкулез легких. Криптококковый менингоэнцефалит может сопровождать туберкулезное поражение ЦНС.

Эффективность лечения ТБ

Зависит от распространенности специфического процесса, химиорезистентности МБТ, непереносимости и побочных реакций от противотуберкулезных препаратов и от степени иммунодепрессии, вида и количества других ВИЧ-ассоциированных заболеваний. При своевременном лечении туберкулеза (до развития генерализованных форм), диагностике и лечении других оппортунистических заболеваний и контролируемости химиотерапии туберкулеза, эффективность лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше, чем у ВИЧ-отрицательных, т.к. отсутствие типичной гранулемы способствует лучшему проникновению противотуберкулезных препаратов в очаг поражения. Выраженная иммунодепрессия способствует обострению и прогрессированию ТБ при отмене противотуберкулезного лечения.

Отсутствие положительного ответа на противотуберкулезное лечение свидетельствует либо об ошибочном диагнозе ТБ, либо о резистентной форме ТБ, т.к. ВИЧ-инфицированные относятся к лицам с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ из-за частых нарушений режима приема противотуберкулезных препаратов.

Диагностика

Проводится в том же объеме, что и у ВИЧ-отрицательных лиц, за исключением того, что дополнительные исследования с целью уточнения диагноза проводятся в общей медицинской сети или в Центрах СПИДа (инфекционных отделениях), т.к. многие оппортунистические заболевания имеют схожие с туберкулезом симптомы и проявления. Обследование пациентов с отрицательным результатом мазка мокроты на КУБ, в условиях противотуберкулезного диспансера, недопустима из-за высокого риска ВИЧ-инфицированных заболеть активным туберкулезом в случае внутрибольничного инфицирования.

Диагностика туберкулёза лёгких

Проводится в Центрах СПИДа при консультативной поддержке фтизиатров. При выявлении пациентов с симптомами, подозрительными на туберкулез (кашель дольше 3 недель, снижение массы тела, лихорадка), выполняют рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При выявлении изменений на рентгенограмме (при обследовании по обращаемости или при профилактическом флюорографическом обследовании) обязательно проводят трехкратное исследование мокроты методом микроскопии на КУБ. При выявлении КУБ хотя бы в одном исследовании пациента направляют в противотуберкулезный диспансер. При отсутствии КУБ в трех пробах мокроты проводят дифференциальную диагностику со следующими оппортунистическими заболеваниями.

Диагностика туберкулеза периферических лимфатических узлов

Проводится в Центрах СПИДа или в общей медицинской сети, т.к., наряду с туберкулезом, существуют другие заболевания, которые поражают лимфатическую систему у ВИЧ-инфицированных.

Обязательными обследованиями являются:

• пункция расплавленного лимфатического узла с исследованием полученного материала методом микроскопии по Цилю-Нильсену и методом посева на МБТ;
• биопсия лимфоузла с последующей микроскопией отпечатка полученного материала по Цилю-Нильсену, посевом на МБТ и морфологическим исследованием.

Предпочтение следует отдавать удалению лимфатического узла для морфологического исследования, т.к. в этом случае можно получить более качественные гистологические препараты, которые позволят поставить альтернативный диагноз.

Диагноз туберкулеза выставляют при обнаружении КУБ методом микроскопии или МБТ при посеве, или специфических морфологических признаков.

Диагностика туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов

Проводится в Центрах СПИДа и общей медицинской сети. Подозрение на туберкулез внутригрудных лимфатических узлов вызывает длительная лихорадка неустановленного генеза, сопровождающаяся исхуданием, потливостью по ночам, анемией. При формировании свищевой формы (в подлежащий бронх) у пациента может быть кашель с выделением мокроты.

Дифференциальную диагностику проводят с лимфогранулематозом, для которого характерно симметричное увеличение паратрахеальных и трахеобронхиальных лимфатических узлов. Необходимо проводить гистологическую диагностику с взятием трансбронхиальной биопсии.

Диагноз туберкулеза внутригрудных лимфатический узлов выставляют на основании вышеуказанной клинической картины с несимметричным увеличением преимущественно бронхопульмональных лимфатических узлов. Окончательное подтверждение диагноза происходит при положительном ответе на противотуберкулезную терапию.

Диагностика туберкулеза внутрибрюшных лимфатических узлов

Проводится в Центрах СПИДа и общей медицинской сети. Подозрение на туберкулез внутрибрюшных лимфатических узлов вызывает длительная лихорадка неустановленного генеза, сопровождающаяся исхуданием, потливостью по ночам, анемией, отсутствие изменений на обзорной рентгенограмме органов грудной полости, болями в животе.

Диагноз выставляют на основании вышеуказанной клинической картины с увеличением внутрибрюшных лимфатических узлов при исключении других оппортунистических заболеваний. Окончательное подтверждение диагноза происходит при положительном ответе на противотуберкулезную терапию.

Диагностика туберкулеза центральной нервной системы

Диагностику проводят в инфекционных отделениях из-за высокой частоты криптококковых и вирусных менингоэнцефалитов. В противотуберкулезных диспансерах диагностику проводят в случае туберкулеза в анамнезе.

Диагноз туберкулеза выставляют при обнаружении в ликворе КУБ методом микроскопии, обнаружении милиарной диссеминации в легких или при исключении других причин менингоэнцефалита.

Диагностический алгоритм при установлении причины длительной (более четырех недель) лихорадки

Длительную лихорадку, сопровождающуюся исхуданием/истощением, анемией у ВИЧ-инфицированных могут вызывать несколько заболеваний: милиарный туберкулез, туберкулез лимфатической системы (периферических, внутригрудных, внутрибрюшных лимфатических узлов), септический эндокардит, сепсис, лимфома, лимфогранулематоз. Наиболее частой причиной является туберкулез.

Лечение

Определение случая туберкулеза и клинической категории больного туберкулезом для назначения соответствующего лечения проводится по тем же правилам, что и у ВИЧ-отрицательных пациентов. Режимы химиотерапии такие же, как и у ВИЧ-отрицательных пациентов (см. раздел «Туберкулез»).

Антиретровирусная терапия у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом

Туберкулез приводит к дополнительному угнетению иммунитета и прогрессированию ВИЧ-инфекции, поэтому у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом количество CD4+ клеток может значительно снизиться. Однако, по мере лечения туберкулеза, состояние иммунитета может улучшиться, при этом количество CD4+ клеток может увеличиться (удвоиться и даже утроиться). Это позволяет отсрочить назначение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) до окончания интенсивной фазы и даже основного курса химиотерапии.

ВААРТ рекомендуется присоединять после начала противотуберкулезной терапии в конце интенсивной фазы лечения. Такая тактика обеспечивает лучшую переносимость как противотуберкулезной терапии, так и ВААРТ, и препятствует развитию тяжелых парадоксальных реакций на фоне реконституции иммунитета, которые проявляются бурным прогрессированием туберкулеза и угрожают жизни пациента.

Туберкулез нельзя вылечить у больных с выраженной иммунодепрессией (ниже 200 клеток в мм 3) из-за высокой частоты обострения и прогрессирования болезни после отмены противотуберкулезной терапии.

ВОЗ выделяет два основных принципа антиретровирусной терапии

1. Использовать упрощенные антиретровирусные режимы лечения, обеспечивающие их более четкое соблюдение (с однократным или двукратным ежедневным приемом медикаментов, предпочтительно – комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами).
2. Выбирать препараты с менее выраженным гепатотоксическим эффектом (особенно у пациентов с гепатитом В или С, в частности, в случае сочетания с рифампицином).

Для эффективного воздействия и ограничения развития резистентного вируса используются три препарата в комбинации. АРВ препараты принадлежат к одному из двух общих классов: 1) ингибиторов обратной транскриптазы (RTI); 2) протеазных ингибиторов (PI). Ингибиторы обратной транскриптазы далее подразделяются на две группы: 1) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) и 2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs).

ВААРТ-терапия во время лечения туберкулеза у больных с ВИЧ-ассоциированным ТБ

Проблемы, связанные с лекарственными взаимодействиями между АРВ-препаратами и рифампицином

Рифампицин остается самым активным противотуберкулезным препаратом и должен всегда использоваться во всех случаях, кроме тех, когда существуют противопоказания. Рифампицин стимулирует активность печеночных ферментов системы цитохрома Р 450 , которая обеспечивает метаболизм протеазных ингибиторов и NNRTIs. Это приводит к снижению уровней протеазных ингибиторов и NNRTIs в крови до 75% и больше. Протеазные ингибиторы и NNRTIs могут также усилить или подавить эту же энзимную систему и привести к изменению уровня рифампицина в крови. Лекарственные взаимодействия препаратов могут привести к снижению эффективности АРВ-препаратов, неэффективному лечению ТБ. Не смотря на это, рифампицин всегда должен включаться в режимы химиотерапии, поскольку значительно снижает риск рецидива туберкулеза у ВИЧ-инфицированных.

Особенности ВААРТ при применении рифампицина

• Препараты d4T и ZDV считаются одинаково эффективными.
• d4T лучше переносится, чем ZDV и не требует мониторинга гемоглобина, но этот препарат может вызвать периферическую нейропатию (особенно в случае сочетания с d4T). Нейропатия может быть вызвана изониазидом, что требует мониторинга при сочетанном применении изониазида и d4T.
• Следует избегать комбинаций DDI-d4T, поскольку их сочетание с изониазидом в значительной степени увеличит риск периферической нейропатии.
• 3ТС безопасный и хорошо переносимый препарат, он также активен в отношении вируса гепатита В.
• Уровни EFV снижаются на 25% в случае терапии с одновременным применением рифампицина и ежедневная доза EFV должна составлять 600-800 мг. Корректирование дозы рифампицина не требуется.
• Уровни NVP снижаются на 37% в случае его совместного применения с рифампицином. NVP не следует включать в схемы первой линии ВААРТ, поскольку в режимах химиотерапии туберкулеза должен использоваться рифампицин.
• NVP и EFV значительно снижают уровни метадона, что следует учитывать при лечении инъекционных наркоманов.
• Курсы лечения на основе протеазных ингибиторов, которые отличаются высокой антиретровирусной активностью, следует рассматривать как препараты первого ряда, когда имеет место резистентность или непереносимость препаратов класса NNRTIs, или в IV стадии СПИДа.
• При одновременном приеме с рифампицином уровни индинавира, лопинавира, нелфинавира и саквинавира снижаются на 70-85%. При включении этих препаратов в схемы ВААРТ рифампицин не назначают.
• Ритонавир (RTV), ингибитор протеаз, обладает уникальным эффектом среди существующих ингибиторов, который заключается в угнетении P450 системы цитохрома и повышении концентрации некоторых других, принимаемых одновременно, ингибиторов, что позволяет уменьшить их дозу. При одновременном использовании рифампицина и ритонавира угнетающий эффект последнего вступает в противоречие с активирующим эффектом рифампицина, направленным на одну и ту же систему цитохрома. Влияние интерференции этих двух препаратов на концентрацию в крови других препаратов до конца не изучено, поэтому возможно ухудшение переносимости принимаемых препаратов при их одновременном приеме с ритонавиром и рифампицином. В целом, следует осторожно относиться к использованию ритонавира и других протеазных ингибиторов в сочетании с рифампицином (см. следующий абзац).
• Саквинавир (SQR), усиленный ритонавиром (твердые или гелевые капсулы), может применяться в соотношении 1000/100 мг x 2 или 1600/200 мг х 1 при относительно низкой медикаментозной нагрузке, довольно хорошей переносимости и эффективности. При использовании рифампицина саквинавир, усиленный ритонавиром, может применяться в соотношении 400/400 мг два раза в день или LPV/RTV 400/400 мг два раза в день, но существует мало данных, касающихся эффективности и переносимости этих режимов.
• За несколькими исключениями, рифампицин следует всегда применять на начальной стадии лечения ТБ, при этом нужно избегать применения антиретровирусных препаратов, несовместимых с рифампицином, или отложить их применение до поддерживающей фазы химиотерапии, на которой рифампицин можно будет заменить этамбутолом.
• Можно применять режим не на стадии продолжения для того, чтобы воздержаться от применения рифампицина и избежать интерференции с АРВ-препаратами.

Профилактика

На фоне ТБ может развиться пневмоцистная пневмония или токсоплазмоз, которые могут быть причиной смерти у пациентов с ВИЧ/СПИД-ассоциированным ТБ. Необходима первичная профилактика ко-тримоксазолом для профилактики пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза. Пациенты, у которых количество CD4+ клеток менее 200 на мм 3 , или у которых имеется орофарингеальный кандидоз, должны принимать ко-тримоксазол до тех пор, пока число клеток CD4+ не стабилизируется и не будет составлять более 200 клеток на мм 3 как минимум в течение трех месяцев. Рекомендуется ежедневный прием сульфаметоксазола/триметоприма 160/800 мг.

Проблемы здоровья и экологии

21. Perez, J. Other supportive therapies in sepsis / J. Perez, R. P. Dellinger // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27. - P. 116-127.

22. Surviving Sepsis Campaing guidelines for management of severe sepsis and septic shock / R. P. Dellinger // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32. - P. 858-873.

23. Guidelines for the management of acute pancreatitis / J. Toouli // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Suppl.). - Р. 15-23.

24. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: cutting-edge information / T. Takada // J. Hepatobiliary Pan-creat. Surg. - 2006. - Vol. 13. - P. 2-6.

25. Царенко, С. В. Доказательная медицина и критические состояния / С. В. Царенко, Г. К. Болякина // Вестн. инт. терапии - 2003. - № 1. - С. 79-82.

26. Potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines / S. H. Woolf // BMJ. - 1999. - Vol. 318. - P. 527-530.

27. Ledingham, I. M. Evidence based medicine: physicians" perceptions / I. M. Ledingham // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27. - P. 467-466.

28. Evidence-based treatment of acute pancreatitis. A look at established paradigms / S. Heinrich // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 243. - Р. 154-168.

29. UK guidelines for management of acute pancreatitis: is it time to change? / K. S. Gumsamy // Gut. - 2005. - Vol. 54.-P. 1344-1345.

30. Зильбер, А. П. Научно-доказательная медицина: реальная польза или исследовательская мода? Актуальные проблемы медицины критических состояний. - Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2001. - Вып. 8. - 123 c.

Поступила 11.06.2008

УДК 616.24-002.5:]616.98:578.828HIV(048.8)

ВИЧ-АССОЦИИРОВАННЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ (литературный обзор)

В. Н. Бондаренко, Д. Ю. Рузанов Гомельский государственный медицинский университет

Приведены современные данные по эпидемиологии, патогенезу, клинике и диагностике ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Описаны схемы сочетанной терапии при двойной инфекции ВИЧ/ТБ, схемы химиопрофилактики латентного туберкулеза.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, туберкулез, ВИЧ-оппортунистические инфекции.

HIV-ASSOCIATED TUBERCULOSIS (literature rewiew)

V. N. Bondarenko, D. J. Ruzanov

Gomel State Medical University

The review dedicated to a problem of a tuberculosis at the HIV-infected persons. The modern data on epidemiology, pathogenesis, clinic and diagnostics of the HIV-associated tuberculosis are resulted. The article described treatment HIV/ТB-infection, chemoprophylaxis the latent tuberculosis.

Key words: HIV-infection, tuberculosis, HIV-opportunistic infections.

Эпидемиология инфекции ВИЧ/ТБ

С конца 80-х годов ХХ века в связи с распространением ВИЧ-инфекции заболеваемость туберкулезом (ТБ) начала стремительно возрастать, занимая в настоящее время лидирующее положение среди оппортунистических инфекций у людей с ВИЧ/СПИД в странах с ограниченными ресурсами .

В конце 2006 года 39,5 млн. человек в мире были ВИЧ-инфицированы, от СПИДА умерло примерно 2,9 млн. человек. Почти треть из 40 млн. человек, инфицированных ВИЧ, инфицированы также M. tuberculosis (МБТ). В странах Африки, южнее Сахары, МБТ инфицированы две трети ВИЧ-инфицированных. Максимальные показатели инфицированности отмечены в странах Африки, Юго-Восточной Азии и Восточной Европы.

ВИЧ-инфекция стимулировала распространение множественного лекарственноустойчивого ТБ (multiple drug resistance, MDR-TB) и суперустойчивого ТБ (extensively drug resistance, XDR-TB). XDR-TB определяется как ТБ, резистентный к двум самым сильнодействующим лекарствам основной группы - изониазиду и ри-фампицину, а также к резервным препаратам - фторхинолонам и, по крайней мере, к одному из трех инъекционных форм: капреомицину, канамицину или амикацину. Эта проблема приняла глобальный характер, значительно снизив контроль над распространением ТБ . Полирезистентный ТБ в Восточной Европе встречается примерно в 10 раз чаще, чем в Африке . В отличие от стран Африки, этот рост был не за счет ВИЧ-инфицированных, а по причинам перестройки системы здравоохранения, плохо-

Проблемы здоровья и экологии

го снабжения противотуберкулезными препаратами, снижения государственных профилактических мер. Эксперты ВОЗ считают, что на страны постсоветского пространства приходится 15% мировых случаев MDR-ТВ и только 5% от ТБ в целом. Россия стоит на третьем месте в мире по распространенности MDR-ТВ. По данным ВОЗ, в России имеют место около 35000 случаев MDR-ТВ в год, а на Украине - около 8000 случаев. Высокой является и распространенность штаммов ТБ, резистентных к препаратам первой и второй линии (XDR-ТВ). В Латвии, по данным национального бюро статистики за 2006 г., XDR-ТВ составлял 4% среди больных с MDR-ТВ.

Считалось, что вследствие поражения иммунной системы ВИЧ-инфицированные являются группой риска развития MDR-TB. Центром по контролю над болезнями (Centers for Disease Control, CDC) за последние 10 лет было проведено 9 крупномасштабных исследований, включающих анализ опубликованных научных статей и данных медицинской статистики по оценке взаимодействия эпидемий ТБ и ВИЧ-инфекции. Не было найдено прямых доказательств того, что ВИЧ-инфекция является фактором риска развития лекарственной резистентности МТБ .

По данным Института фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского АМН Украины, ТБ развивается у 49,5 % больных СПИДом, причем через год наблюдения из них умирает 58%, при наличии множественной лекарственной устойчивости смертность повышается до 85%. На Украине отмечается наиболее высокая распространенность ВИЧ-инфекции среди больных ТБ - 8,3%, а в Киеве - 10,1%. В России также отмечается рост ВИЧ-инфекции среди ТБ больных - с 0% в 1997 г. до 3,9% в 2005 г., а среди больных МЛР-ТБ - с 0% в 1998 г. до 5,6% в 2005 г.

В Республике Беларусь на 1 января 2007 года на диспансерном учете с активным ВИЧ-ассоциированным ТБ находилось 563 человека, из них в Гомельской области - 117 пациентов, что составило 20,8% от всех больных с ТБ. Среди впервые выявленных больных в 2006 году 50,6% проживали в Гомельской области. За год умерло 44,4% пациентов с ВИЧ/ТБ, находящихся на диспансерном наблюдении.

Несмотря на неуклонный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией во всем мире, в странах, где доступна антиретровирусная терапия (ВААРТ), заболеваемость ТБ снижается. В то же время сочетание ВААРТ с лечением ТБ у ВИЧ-инфицированных вызвало ряд проблем, связанных с широким спектром лекарственных взаимодействий и побочных эффектов .

Патогенез ВИЧ/ТБ

У ВИЧ-инфицированных взрослых с положительной пробой Манту риск развития активного туберкулеза может достигать 8-12% в год, а у ВИЧ-неинфицированных риск заболеть на протяжении жизни составляет всего 5-10% . Сочетание двух инфекций в организме приводит к их взаимному прогрессированию . В отличие от других оппортунистов, которые проявляют себя на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, ТБ может развиться в любое время. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции это локальные формы ТБ легких, на поздних стадиях преобладает распространенный и внелегочный ТБ, смертность в этих случаях значительно выше. Более 50% случаев туберкулеза легких возникают у пациентов с числом СД4+ Т-лимфоцитов свыше 200 в мкл.

Установлено, что одним из факторов риска развития туберкулеза служит полиморфизм некоторых генов, в том числе HLA, рецепторов витамина D и белка Nramp (natural resistanceassociated macrophage protein), регулирующего бактерицидные свойства макрофагов и завершенность фагоцитоза . При инфицировании МБТ происходит активация макрофагов. Для этого требуется секреция лимфокинов CD4+ Т-лимфоцитами под воздействием антигенов микобактерий, связанных с HLA-комплексом класса II. По мере снижения числа CD4+ в результате ВИЧ-инфекции повышается вероятность развития активных форм туберкулеза. У ВИЧ-инфицированных даже с нормальным содержанием лимфоцитов CD4+ повышается риск развития активного туберкулеза. Лимфоциты ВИЧ-инфицированных при контакте с M. tuberculosis продуцируют примерно такие же количества ИЛ-4 и ИЛ-10, что и лимфоциты людей, не инфицированных ВИЧ, однако производят меньше у-интерферона. На основании этих данных можно предполагать, что ВИЧ-инфекция усиливает предрасположенность к заболеванию туберкулезом ввиду снижения T-хелперного ответа типа 1. Когда у ВИЧ - инфицированных восстанавливается иммунитет в результате ВААРТ, у них снижается риск развития туберкулеза, а при наличии туберкулезной инфекции повышается выживаемость. Это служит дополнительным свидетельством в пользу того, что нарушения иммунитета, вызванные ВИЧ, снижают способность организма эффективно сдерживать развитие инфекции .

Большое значение имеет также воздействие туберкулеза на течение ВИЧ-инфекции. Было показано, что при заболевании туберкулезом активизируется иммунный ответ, усиливается репродукция ВИЧ, уменьшается число CD4+-лимфоцитов, повышается риск развития

Проблемы здоровья и экологии

оппортунистических инфекций и летального исхода. Несмотря на то, что иммунный ответ на M. tuberculosis играет важную роль в сдерживании развития туберкулеза, активация этого ответа одновременно вызывает увеличение вирусной нагрузки и тем самым способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции. В острой фазе нелеченного ТБ уровень РНК ВИЧ в плазме повышается в 5-160 раз . Предполагается, что ТБ оказывает также местное действие на репродукцию ВИЧ, поскольку уровень вирусной РНК в пробах, полученных при бронхоальвеолярном лаваже пораженных сегментов легкого, оказывается выше, чем в пробах, взятых из непораженных сегментов . В рассматриваемой работе уровень вирусной РНК в пробах, полученных с помощью лаважа, был также выше, чем в плазме. Кроме того, были получены данные, свидетельствующие о дивергенции нуклеотидной последовательности ВИЧ. Другие авторы показали, что гетерогенность нуклеотидной последовательности ВИЧ в легких при туберкулезе может усиливать изменчивость ВИЧ, выявляемого в плазме больных, и тем самым повышать риск появления штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарственным препаратам .

Клиническое течение ВИЧ - ассоциированного туберкулеза

Клиника ВИЧ-ассоциированного ТБ тесно связана со степенью иммуносупрессии, которая определяется уровнем СД4+Т-лимфоцитов . Порогом для выраженного иммунодефицита является уровень СД4+-клеток 200 в мм3. Выше этого уровня гранулема имеет характерное строение. Рентгенологически в легких обнаруживают ограниченные формы с типичной локализацией в верхних долях и частым распадом. Здесь редки поражения плевры, лимфатических узлов или экстрапульмональная локализация.

При снижении СД4+-клеток ниже 200 в мм3 гранулемы могут не формироваться, возрастает риск гематогенной диссеминации M. tuberculosis с поражением периферических лимфатических узлов, центральной нервной системы и мозговых оболочек, внутренних органов. Частота внелегочного ТБ увеличивается до 50% .

Изменяется рентгенологическая картина ле-точного ТБ: отсутствие распада, милиарная диссе-минация, плевральные и перикардиальные выпоты, изолированное увеличение прикорневых лимфоузлов, поражение нескольких долей легких и диффузная интерстициальная инфильтрация. ТБ приобретает черты первичного с увеличением прикорневых и средостенных лимфоузлов, что может приводить к компрессии бронхов и сегментарным ателектазам. В очаге поражения могут одновременно наблюдаться ателектаз и инфильтра-

ция. В 10% случаев ТБ может протекать без изменений на снимках даже при массивном бактерио-выделении . Бронхолегочные симптомы, такие как кашель и кровохарканье, нередко отсутствуют.

Самыми распространенными внелегочными формами ТБ являются поражения серозных оболочек (плеврит, перикардит, ТБ брюшины), периферических лимфатических узлов, костей и мозговых оболочек .

Среди периферических лимфатических узлов чаще поражаются затылочные и подчелюстные. ТБ органов брюшной полости может вовлекать печень, илиоцекальный отдел кишечника, мезентериальные лимфоузлы, брюшину. Среди костносуставного ТБ доминирует поражение позвонков грудного и пояснично-крестцового отделов (болезнь Потта). Наиболее тяжелой формой внелегочного ТБ является туберкулезный менингит, летальность при нем достигает 100% .

Краеугольным камнем диагностики ТБ является выделение МБТ из биологических сред и биопсийного материала. Для экспрессдиагностики на современном этапе применяют выявление ДНК микобактерий в биологических образцах с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот метод особенно ценен для уточнения вида и определения лекарственной устойчивости выделенных при микроскопии микобактерий. Положительная ПЦР на МТБ подтверждает диагноз ТБ с 95% вероятностью. К сожалению, чувствительность ПЦР на микобактерии ТБ в образцах, где при простой микроскопии МБТ не обнаружены, составляет всего 40-77% . При внелегочном ТБ, при котором микроскопия окрашенных на кислотоустойчивые бактерии часто дает отрицательные результаты, или при необходимости быстрого уточнения диагноза (например, при ТБ менингите), ПЦР на МТБ должна быть одним из первых исследований.

Разработано множество тест-систем для обнаружения M. tuberculosis в биологическом материале, основанных на методе амплификации нуклеиновых кислот . Тест-система Amplified Mycobacterium tuberculosis Direct (MTD) (Gen-Probe, США) выявляет рибосомальную РНК M. tuberculosis в мокроте (независимо от результатов микроскопии). Тест-системы AMPLICOR® Mycobacterium tuberculosis (Roche Molecular Systems, США), «Туб-амплитест», «Ампли-Сенс МБТ-390/ВКО 750» (Россия) позволяют обнаружить рибосомальную ДНК M. tuberculosis в биологическом материале.

Лечение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза

В 1996 году ВОЗ приняла программу «Глобальная стратегия по предотвращению ТБ», которая включает 5 положений :

Проблемы здоровья и экологии

1. Правовые государственные обязательства.

2. Качественная доступная микроскопия мокроты на КУБ.

3. Краткосрочная контролируемая химиотерапия ТБ (DOTS-терапия).

4. Непрерывное обеспечение качественными препаратами.

5. Регистрация и систематизация всех впервые заболевших больных.

В начале лечения оптимальным является госпитализация в специализированный стационар для подбора препаратов и наблюдения за больным. При выраженной иммуносупрессии и высокой вирусной нагрузке противотуберкулезное лечение должно начинаться незамедлительно, так как от этого зависит жизнь пациента.

В свою очередь, комбинация противотуберкулезного лечения с ВААРТ значительно улучшает прогноз для больных, так как восстанавливается иммунная система. Но сочетанное лечение увеличивает опасность токсичности препаратов. Кроме того, большинство пациентов одновременно принимают терапию по поводу других оппортунистических инфекций .

Если ТБ вызван чувствительными МБТ, международные организации рекомендуют стандартные схемы химиотерапии - на 2 месяца назначают изониазид (INH), рифампицин (RIF), пиразинамид (PZA) и этамбутол (EMB), затем на 4 месяца INH и RIF. При развитии милиарного ТБ и менингита курс лечения продляется до 9 месяцев: 2 месяца INH+ RIF+ PZA+ EMB, после этого 7 месяцев INH и RIF .

Некоторые авторы рекомендуют продлять всем ВИЧ-инфицированным вторую фазу лечения до 7 месяцев ввиду высокой частоты обострений ТБ . Если посевы мокроты положительны спустя 2 месяца лечения или лечение начинается не с четырехкомпонентной схемы, включающей RIF и INH, лечение продлевают до 9 месяцев и более.

Дозировки препаратов соответствуют общепринятым. В фазе продолжения лечения лекарства назначаются ежедневно при количестве СД4+-клеток менее 100 в мм3, в других случаях может применяться интермиттирующий прием препаратов через день, но при этом возрастает риск развития лекарственной устойчивости . Если СД4+-лимфоциты не определены, обязателен ежедневный прием препаратов.

В странах с высокой распространенностью MDR-TB обязательным является бактериологическое исследование материала с определением лекарственной чувствительности возбудителя. При получении устойчивости к препаратам первого ряда лечение становится индивидуальным, начальная фаза длится от 2 до 6 месяцев

и включает назначение 4-5 препаратов, к которым сохранена чувствительность. Вторая фаза длится 18-24 месяца, лечение прекращается после получения 5 отрицательных посевов мокроты на МБТ.

Нет четких рекомендаций по поводу начала ВААРТ у больных с ВИЧ-ассоциированным ТБ. В 2006 году Международное общество по СПИД рекомендовало начинать ВААРТ после 1 месяца лечения ТБ у больных с СД4+ менее 100 в мм3 и после первого этапа лечения ТБ у пациентов с СД4+-клетками более 100 в мм3 .

Если при лечении ТБ используется RIF, применяют комбинацию двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидову-дин с ламивудином) плюс ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ифавиренц или уступающую по эффективности комбинацию из трех препартов первой группы. Оптимальный режим ВААРТ включает ингибитор протеазы в комбинации с двумя нуклеозидны-ми или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы с обязательной отменой RIF. Один из самых эффективных противотуберкулезных препаратов - рифампицин фармакологически несовместим с ненуклеозидны-ми ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы. При сочетанной терапии в комбинации с ингибиторами протеазы рекомендуют применять рифабутин, который слабо активирует цитохром P450-3A и может использоваться вместе с ингибиторами протеазы, однако при этом требуется коррекция доз. Сейчас создана новая группа антиретровирусных препаратов - ингибиторы фузии (энфувиртид или тенофовир), которые не взаимодействуют с RIF и могут комбинироваться в лечении.

У 25% больных в первые 4-8 недель от начала противотуберкулезной или ВААРТ терапии развивается синдром иммунного восстановления, который проявляется парадоксальным ухудшением клинической картины, отрицательной рентгенологической картиной, утяжелением симптоматики ТБ или развитием новых оппортунистических инфекций. Наиболее часто синдром развивается у пациентов с числом СД4+ до начала терапии менее 50 в мм3. У больных, получающих ВААРТ, с началом противотуберкулезной терапии парадоксальные реакции развиваются в пять раз чаще, чем у больных, не получающих ВААРТ . Синдром иммунного восстановления связан с восстановлением патогенспецифического клеточного и гуморального иммунного ответа против МБТ. При его развитии важно не прерывать сочетанное лечение, при выраженной реакции организма применяют жаропонижающие препараты или преднизолон в дозе 20-40 мг/сут.

Проблемы здоровья и экологии

Латентный туберкулез у ВИЧ - инфицированных пациентов

Золотого стандарта для диагностики латентного ТБ не существует. Классическим методом диагностики инфицирования МБТ считается проба Манту . По рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUATLD) пробу ставят с двумя туберкулиновыми единицами (0,1 мл) очищенного туберкулина (PPD) RT23/Tween 80. В США и ряде других стран вводят 5 туберкулиновых единиц очищенного туберкулина PPD-S, что считается равным по активности 2 ТЕ PPD-L. Инфицированными МБТ считаются лица с папулой 5 мм и более .

Однако проба Манту имеет недостаточные чувствительность и специфичность, особенно при выраженной иммуносупрессии. Так, у ВИЧ-инфицированных с числом CD4+ Т-лимфоцитов менее 200 в мкл, туберкулиновая проба обычно бывает ложноотрицательной . В этом случае применяют новые тесты крови на ТБ: T-SPOT.TB и QuantiFERON-TB Gold.

T-SPOT.TB - энзимо-опосредованный иммуноспот (англоязычная аббревиатура ELISPOT), направлен на выявление секретирующих у-интерферон мононуклеаров, специфичных к антигенам микобактерий ТБ, таким как ESAT-6 и CFP-10. Этот метод более чувствителен и специфичен, чем проба Манту. Однако пока не ясно, превосходит ли он туберкулиновую пробу у ВИЧ-инфицированных с низким числом лимфоцитов CD4+ .

QuantiFERON-TB Gold - иммуноферментный анализ с применением фиксированных ферментов (ELISA) . Процедура тестирования с помощью QuantiFERON-TB Gold осуществляется путем забора 5 мл цельной гепаринизированной крови, которая затем обрабатывается в течение 12 часов и инкубируется с двумя синтетическими антигенами M. tuberculosis плюс неспецифическим митогеном (полиме-тагглютинином) в течение 18-24 часов. Количество у-интерферона определяется с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Результат интерпретируется как позитивный, негативный или промежуточный. Новый тест высокоспецифичен, поскольку он определяет иммунный ответ на белки, имитирующие протеины микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцине БЦЖ. Иммунизация БЦЖ не приводит к позитивному результату, что является очевидным преимуществом теста в сравнении с PPD. Таким образом, положительные результаты теста QuantiFERON-TB Gold являются достаточно достоверным подтверждением инфицированности туберкулезом. Техноло-

гия QuantiFERON-TB Gold применяется более чем в 30 странах мира .

Пациентам с латентным ТБ должна проводиться химиопрофилактика. Эффект от химиопрофилактики доказан многими исследованиями . INH, назначаемый на протяжении 9-12 мес. взрослым больным, инфицированным ВИЧ, снижает риск развития активного туберкулеза примерно на 80%. Сходные результаты получены и для детей. Однако показано, что у пациентов, не получавших ВААРТ, с отрицательной пробой Манту ни первичная профилактика ТБ, ни вторичная пользы не приносят. Улучшения общей выживаемости этих пациентов при химиопрофилактике INH не отмечено .

Химиопрофилактика состоит из 6-9 месяцев курса INH. Альтернативой является 4-месячный курс приема RIF . Необходимо помнить, что у пациентов с уровнем СД4+ менее 100 в мм3 ТБ может протекать скрыто, в этом случае назначение одного препарата вызовет формирование лекарственноустойчивых штаммов МБТ. Поэтому в этой группе предпочтительно профилактику проводить в течение 2 месяцев с использованием комбинации RIF+PZA .

Последний Кокрановский обзор показал, что по сравнению с монотерапией INH многокомпонентные схемы гораздо чаще приходится отменять из-за побочных эффектов со стороны печени . Однако другие авторы показали, что короткий курс RIF+PZA у ВИЧ-инфицированных вредного воздействия на печень не оказывал . В Великобритании приняты две схемы лечения латентной туберкулезной инфекции и для взрослых, и для детей: RIF плюс INH в течение 3 мес. или монотерапия INH в течение 6 мес. Если известно или есть подозрение, что микобактерии устойчивы к INH, рекомендуется назначить RIF на 6 мес.

Таким образом, проблема ВИЧ - ассоциированного ТБ остается дискутабельной. Изучаются механизмы развития двойной инфекции, апробируются новые методы диагностики, определяются стандарты химиопрофилактики и лечения ВИЧ/ТБ.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Клинико-иммунологические особенности течения туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией / Р. Ш. Валиев [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 31-34.

2. Раннее выявление и профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / М. П. Ворожцова [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 45-46.

3. Ерохин, В. В. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / В. В. Ерохин, З. Х. Корнилова, Л. П. Алексеева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 20-28.

4. Карачунский, М. А. Туберкулез при ВИЧ-инфекции / М. А. Карачунский // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № 1. - С. 47-52.

Проблемы здоровья и экологии

5. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом / А. Г. Рахманова [и др.] // Клиническая медицина. - 2003. - № 12. - С. 71-73.

6. Щелканова, А. И. Особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией / А. И. Щелканова, А. В. Кравченко // Терапевтический архив. - 2004. - № 4. - С. 20-25.

7. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - № 167. - Р. 603-662.

8. Latent tuberculosis in HIV positive, diagnosed by the M. tuberculosis specific interferon-gamma test / I. Brock // Respir. Res. - 2006. - № 7. - Р. 56.

9. Caminero, J. A. World Health Organization; American Thoracic Society; British Thoracic Society. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies / J. A. Caminero // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - № 10. - Р. 829-837.

10. Cecchini, D. Tuberculous meningitis in HIV-infected patients: drug susceptibility and clinical outcome / D. Cecchini, J. Am-brosioni, C. Brezzo // AIDS. - 2007. - № 21. - Р. 373-374.

11. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. // MMWR. - 2000. - № 49 (№RR-6). - Р. 1-51.

12. HIV Infection and Multidrug-Resistant Tuberculosis - the Perfect Storm / D. Charles // The Journal of Infectious Diseases - 2007. - № 196. - Р. 86-107.

13. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection // MMWR. - 2000. - № 49 (No.RR-6). - Р. 1-51.

14. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) quasispecies at the sites of Mycobacterium tuberculosis infection contribute to systemic HIV-1 heterogeneity / K. Collins // J. Virol. - 2002. - № 76:4. - Р. 1697-1706.

15. Daley, C. L. The typically «atypical» radiographic presentation of tuberculosis in advanced HIV disease / C. L. Daley // Tuber. Lung. Dis. - 1995. - № 76. - Р. 475^76.

16. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy / G. L. Dean // AIDS. - 2002. - № 16 - Р. 75-83.

17. Performance of a T-cell-based diagnostic test for tuberculosis infection in HIV-infected individuals is independent of CD4 cell count / K. Dheda // AIDS. - 2005. - № 19. - P. 2038-2041.

18. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study / G. Ferrara // Lancet. - 2006. - № 367. - P. 1328-1334.

19. Tuberculin Skin Testing in Patients with HIV Infection: Limited Benefit of Reduced Cutoff Values / G. Frank // Clinical Infectious Diseases Sep. 1. - 2006. - № 43. - P. 634-639.

20. Effectiveness of Isoniazid Treatment for Latent Tuberculosis Infection among Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected and HIV-Uninfected Injection Drug Users in Methadone Programs / N. Jerod // Clinical Infectious Diseases. - 2003. - № 37. - P. 1686-1692.

21. Relationship of the manifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infections / B.E. Jones // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - № 148. - P. 1292-1297.

22. Manifestations and outcome of extra-pulmonary tuberculosis: impact of human immunodeficiency virus co-infection / Е. Kwara // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2005. - № 9. - P. 485-493.

23. Lipman, M. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV / M. Lipman, R. Breen // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2006. - № 19. - P. 20-25.

24. Increased survival of persons with tuberculosis and human immunodeficiency virus infection, 1991-2000 / M. K. Leonard // Clin. Infect. Dis. - 2002. - № 34:7. - P. 1002-1007.

25. Schluger, N. W. Recent advances in our understanding of human host responses to tuberculosis / N. W. Schluger // Respir. Res. - 2001. - № 2:3. - P.157-163.

26. World Health Organization. Treatment of tuberculosis. Guidelines for National Programmes. - Geneva, 2003. - WHO/CDS/TB/2003. - Р. 313.

27. World Health Organization. TB/HIV. A clinical manual. - Geneva, 2004. - WHO/HTM/TB/2004. - Р. 329.

28. World Health Organization. The Stop TB strategy. Building on and enhancing DOTS to meet the TB-related Millennium Development Goals. - Geneva, 2006. - WHO/HTM/STB/2006. - Р. 37.

29. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. - Geneva, 2006. - WHO/HTM/TB/2006. - Р. 361.

Поступила 12.03.2008

УДК 616.329-002

ПИЩЕВОД БАРРЕТТА: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

(обзор литературы)

А. Д. Борсук, Э. Н. Платошкин, Е. Г. Малаева

Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, г. Гомель Гомельский государственный медицинский университет

Пищевод Барретта продолжает быть актуальной темой для клиницистов и исследователей. Актуальность обусловлена тем, что это заболевание рассматривается как предраковое состояние и ассоциируется с повышением риска развития аденокарциномы нижней трети пищевода. В связи с этим своевременная диагностика пищевода Барретта и мониторинг этих пациентов позволят улучшить прогноз заболевания и снизить частоту смертельных исходов.

Ключевые слова: пищевод Барретта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, аденокарцинома.

BARRETT"S OESOPHAGUS (literature review)

A. D. Borsuk, E. N. Platoshkin, E. G. Malaeva Gomel State Medical University

Republican Research Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel

The Barrett esophagus is proceeding to be an urgent theme for the clinicians and researchers. Topicality is stipulated that this sickness rates as precancerous condition and associates with increasing risk of the lower third

Возбудителем-С11ЦДа_является ретровирус, открытый в 1983 г. в г. Париже Р.К. Галло и соавт. и

обозначенный символом HTLV-Ш, который в настоящее время известен как ВИЧ-1, в некоторых регионах

Африки у больных СПИДом выделен ВИЧ-2. СПИД (AIDS) вызывается ВИЧ, который инфицирует СД4"

клетки, включая хелперы-индукторы Т-клеток. Таким образом, формируется необратимее нарушение

иммунных механизмов, особенно со стороны клеточного иммунитета, имеющего основное значение при

туберкулезе. При этом нарушаются дифференциация макрофагов и формирование специфической

1 рануляционной ткани, вследствие чего на ранних стадиях инфицировании ВИЧ изменяется морфология

туберкулезного воспаления, на поздних - не происходит формирование специфической гранулемы.

Патогенез: прогрессирования ВИЧ-инфекции -> количество СД4-лимфоцитов уменьшается, их функция

нарушается -* ослабляется макрофагальный фагоцитоз и активность естественных киллеров -■>

ослабляется иммунный ответ макроорганизма на выделение и размножение МБТ.

Туберкулезная инфекция ускоряет репликацию ВИЧ (тем самым уменьшает

продолжительность жизни больных, что особенно выражено при заражении лекарственно-устойчивыми

формами МБТ), которая стимулируется прямо микобактериями и (или) опосредованно цитокинами.

Активный туберкулезный процесс, в отличие от латентной инфекции, ведет к клеточной _ . coy, -ov r

активации и выбросу цитокинов, которые ускоряют репликацию вируса. Этот процесс развивается

относительно рано в течении ВИЧ-инфекции и может быть наиболее ранним клиническим проявлением

ВИЧ-инфекции. Туберкулез легких доминирует при относительно более высоком уровне СД4" -клеток,

но по мере снижения их количества в крови (до 200 10 6 /л) наряду с легочными поражениями (или

вместо них) все чаще обнаруживаются внелегочные локализации с поражением печени, почек,

поджелудочной железы, сердца и костей.

Выявление туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом путем проведения:

1. Планового рентгено-флюорографического обследования, 3-х кратного исследования мокроты на МБТ методом бактериоскопии по Циль-Нильсену и методом посева;

2 раза в год проводится обследование ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом с наличием отягощающих факторов:

Заключенных лиц, освободившихся из ИТУ в течение 3-х лет;

Мигрантов;

Лиц, контактирующих или контактировавших с больными туберкулезом;

Внутривенных наркоманов;

Больных сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, психическими заболеваниями, длительно получавших кортикостероидную или иммуносупрессируюгцую терапию;

1 раз в год проводится обследование ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом без наличия вышеперечисленных отягощающих факторов.

2. Внепланового рентгено-флюорографического обследования, 3-х кратного исследования мокроты на МБТ методом бактериоскопии по Циль-Нильсену и методом посева при наличии симптомов, подозрительными на туберкулез органов дыхания (кашель с мокротой, боли в грудной клетке, потеря массы тела, субфебрильная температура, повышенная потливость, кровохарканье), сохраняющимися в течение 3-х недель и более;

3. Бактериоскопического, бактериологического, молекулярно-генетического (ПЦР) и морфологического исследований крови, спинномозговой и плевральной жидкости, мочи, биоптатов печени, кожи и различных других биологических жидкостей и тканей, а также эндоскопического, ультразвукового, компьютерно-томографического исследования органов и систем при подозрении на наличие внелегочной локализации туберкулезного процесса.

Диагностика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом:

К достоверным диагностическим критериям туберкулеза относятся:

Обнаружение (и идентификация) возбудителя туберкулеза в биологическом материале (мокроте, бронхоальвеолярном смыве, биологических жидкостях и др.) бактериологическим методом (обнаружение кислотоустойчивых бактерий при микроскопии мазка не позволяет окончательно отдифференцировать МБТ от других и атипичных микобактерий);

Выявление характерных для туберкулеза морфологических (гисто-логических) изменений в органах и тканях.

К относительно достоверным диагностическим критериям туберкулеза относится:

Констатация положительной клинико-рентгенологичсской динамики клинических проявлений заболевания и патологических изменений в легких или других органах и тканях, выявляемых с помощью рентгенологических, эндоскопических, эхоскопических методов исследования, под влиянием противотуберкулезной тест-терапии (курсового приема 3-4 противотуберкулезных препаратов в течение 2-3 месяцев).

Клинические проявления ВИЧ-ассоциированного туберкулеза:

Наиболее общими особенностями клинического течения туберкулеза у ВИЧ-инфинированных лиц являются:

""остропрогрессирующее течение заболевания;

^диссеминированный или милиарный характер поражения с вовлечением лимфатической

системы, серозных и мозговых оболочек, желудочно-кишечного тракта;

Высокий удельный вес внелегочных форм заболевания (в зависимости от выраженности иммунодефицита - от 20 до 70%);

"снижение туберкулиновой;.

Высокий удельный вес лекарственно-устойчивых форм заболевания (до 60% и более);

.^высокая контагиозность больных.

Туберкулез у ВИЧ-серопозитивных лиц проявляется выраженной клинической симптоматикой: лихорадкой, слабостью, ночными потами, потерей веса, кашлем. реже - хронической диареей, болями в груди и одышкой.

Наиболее частыми внелегочными формами у ВИЧ-инфицированных лиц является:

1. туберкулезная лимфоаденопатия,

2. менингит,

3. плеврит или перикардит,

4. милиарный ТБ.

Специфический процесс у ВИЧ-инфицированных детей при выраженной иммунодепрессии наиболее часто проявляется диссеминированным поражением легких, а также менингитом или генерализованной лимфоаденопагией.

Лечение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза:

1. Лечение туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции должно проводиться медицинским персоналом, имеющим опыт работы с данными инфекциями. Первый этап химиотерапии (до прекращения бактсриовыделения) больной должен находиться в специализированном стационаре. Весь период лечения прием медикаментов необходимо проводить под строгим контролем медицинского персонала!

2. Пациент ВИЧ-ассоциированного туберкулеза должен быть мониторирован на ТБ/ВИЧ с целью выявления парадоксальных и побочных реакций на действие назначаемых медикаментов.

3. Необходимо полностью исключить применение тиоацетазона^ использовать менее токсичные аналоги противотуберкулезных препаратов (рифабутин вместо рифампицина, амикацин вместо канамицина). чаще практиковать интермиттирующий прием химионрепаратов.

4. Одновременно с и зон и азидом в обязательном порядке надо назначить пиридоксин (Vitamin В6) 25-50 мг ежедневно илй 50-100 мг 2 раза в неделю.

5. Необходимо использовать резервные противотуберкулезные препараты в зависимости от наличия и степени выраженности лекарственной устойчивости МБТ.

6. При выявлении мультирезистентности или отсутствии эффекта от лечения необходимо удлинить сроки начальной и последующих фаз лечения до 4-5 и 9-18 месяцев соответственно.

7. В случае, если антиретровирусная терапия (APT) ТБ/ВИЧ пациент}" не проводится, для лечения туберкулеза используются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии с использованием рифампицина в соответствии с категориями к которым относится пациент.

8. При применении API необходимо исключить прием рифампицина, заменив его на рифабутин. либо вообще на препарат другой группы. Поэтому на фоне APT возможно применение трех различных

схем приема противотуберкулезных препаратов: схема № 1 - с применением высоких доз рифабутина. схема № 2 - с применением низких доз рифабутина и схема № 3 (стрептомициновая, без рифабутина).

Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц: Используют в основном, химцопрофилактику (XII) и только в крайне редких случаях специфическую иммунопрофилактику вакциной БЦЖ (из-за высокой частоты осложнений). Назначается врачом- фтизиатром всем ВИЧ-инфицированным лицам, положительно реагирующим на туберкулин, а также контактирующим с больными активными формами туберкулеза (даже при наличии туберкулиновой анергии), больным с уровнем СД4+< 200. Длительность должна составлять не менее 3-6 месяцев. Более длительные (9-12 месяцев) курсы лечения назначаются ВИЧ-инфицированным лицам при наличии отягощающих факторов или их сочетания:

Контакт с больным туберкулезом;

Положительная реакция Манту папула (> 5 мм); положительная реакция Манту в прошлом папула (>

Наличие остаточных посттуберкулезных изменений;

Нахождение в пенитенциарных учреждениях.

Длительность курса химиопрофилактики туберкулеза может быть также увеличена до рекомендуемой ВОЗ продолжительности (9-12 месяцев) в индивидуальном порядке.

Кратность курсов химиопрофилактики устанавливается индивидуально. Однако, при продолжительности превентивного приема противотуберкулезных препаратов 9 и более месяцев, рекомендуется назначать повторные курсы лечения не ранее, чем через 3 года.

Стандартным режимом химиопрофилактики считается ежедневный прием изониазида (300 мг/день у взрослых и 10-15 мг/кг в день у детей).

В регионах с высокими показателями множественной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам назначаются индивидуальные схемы химиопрофилактики, например: пиразинамид (25-30 мг/кг/день) + офлоксацин (400 мг) или ципрофлоксацин (750 мг) + этамбутол (15-25 мг/кг/день).

При невозможности осуществлять ежедневный контроль приема противотуберкулезных препаратов, проведение химиопрофилактики должно проводится интермиттирующим методом 2-3 раза в неделю (в соответствующих этому методу дозах) под непосредственным контролем медработника.

Похожая информация.