Механизм действия
Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).
Рис. 1.
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
- 1. являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);
- 2. сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
- 3. повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е 2).
В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107:
- 1. Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1
- o Аспирин
- o Индометацин
- o Кетопрофен
- o Пироксикам
- o Сулиндак
- 2. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1
- o Диклофенак
- o Ибупрофен
- o Напроксен
- 3. Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2
- o Лорноксикам
- 4. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2
- o Этодолак
- o Мелоксикам
- o Нимесулид
- o Набуметон
- 5. Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2
- o Целекоксиб
- o Рофекоксиб
Другие механизмы действия НПВС
Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
Основные эффекты
Противовоспалительный эффект
НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А 2 , тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.
Анальгезирующий эффект
В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Жаропонижающий эффект
НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).
Антиагрегационный эффект
В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Иммуносупрессивный эффект
Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.
Фармакокинетика
Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.
Лекарственные взаимодействия
Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций.
Следует, по-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.
Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
Натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
Анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.
Выделяют большую группу заболеваний, важным патогенетическим звеном которых является воздействие кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это язвенная болезнь желудка и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ДПК); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); язвы, ассоциированные с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); хронический гастрит с неязвенной диспепсией; симптоматические язвы при синдроме Золлингера - Эллисона; пептические язвы гастроэнтероанастомоза и др. Нарушение равновесия между факторами агрессии желудочного содержимого и защитными факторами слизистой оболочки желудка и ДПК является классическим представлением о патогенезе язвенной болезни. Вопросы рациональной фармакотерапии кислотозависимых заболеваний верхних отделов ЖКТ являются одними из наиболее актуальных вследствие широкой распространенности, сложного этиопатогенеза, большого арсенала лекарственных препаратов. От такой патологии ЖКТ страдают преимущественно лица трудоспособного возраста, что ставит их в разряд не только медицинских, но и социально-значимых проблем . Однако механизмы защиты слизистой оболочки желудка препятствуют ее повреждению . Наиболее важными протективными факторами являются: защитный слизистый барьер; синтез бикарбонатов; синтез защитных простагландинов; состояние регионарного кровотока; антродуоденальный кислотный тормоз; регенерация эпителия.
Простагландины (ПГ) имеют большое значение в поддержании базального уровня секреции бикарбонатов, а в механизме снижения их секреции показано участие Helicobacter pylori . К числу агрессивных факторов, повреждающих слизистую оболочку, относятся: гиперпродукция соляной кислоты и пепсина; инфицирование слизистой оболочки H. pylori; повреждающее воздействие желчи и панкреатического сока, связанное с нарушением моторики этих органов и развитием дуоденогастрального рефлюкса. Длительный прием ряда лекарственных препаратов является важным повреждающим фактором слизистой оболочки желудка и ДПК . Так, НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин, кеторолак, диклофенак и др.) и глюкокортикостероиды (ГКС) способствуют угнетению защитных факторов: первые - за счет подавления синтеза простагландинов, вторые - за счет влияния на процессы микроциркуляции, регенерации и стимуляции секреции соляной кислоты и пепсина. Таким образом, актуальной задачей рациональной фармакотерапии пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, является возможность стратификации риска развития осложнений при совместном применении препаратов класса НПВП.
Нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств и имеют большое значение для практического здравоохранения, так как часто применяются в повседневной врачебной практике, многие из этих лекарственных средств отпускаются без рецепта врача, то есть широко доступны для населения.
Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, 40% из них старше 60 лет . По прогнозам, количество таких пациентов будет возрастать по мере старения населения развитых стран и, соответственно, увеличения распространенности заболеваний, для лечения которых применяются НПВП. Прежде всего это дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата и ревматические поражения мягких тканей, что имеет не только медицинское, но и социальное значение, так как приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидности.
Фармакодинамика нестероидных противовоспалительных препаратов
Широкое применение НПВП объясняется универсальным спектром действия этих препаратов. Они оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях. Благодаря анальгетической активности НПВП составляют группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Начав лечение с НПВП, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10% случаев) переходят на прием простых анальгетиков . В клинической медицине выделяют часто встречающийся феномен - боль, которая может быть разнообразной по своим проявлениям и причинам возникновения. Она может возникать как защитная биологическая реакция организма. Однако сильная, непереносимая или длительно существующая боль формирует очаги патологического возбуждения, усиливающие функционально-морфологические изменения в органах и костно-мышечных образованиях. Острая боль является симптомом, а хроническая боль может стать, по существу, самостоятельным заболеванием. Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВП при их применении в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов относительно невелики. Обзоры нескольких десятков клинических исследований различных препаратов этой группы при остеоартрозе, ревматоидном артрите, дорсопатии не дают оснований ранжировать эти препараты по степени их эффективности .
Действие анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение активации первичных афферентов и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровнях . Профилактический подход к защите пациента от действия операционной травмы возможен путем назначения НПВП до операции . Механизм данного эффекта связан с предотвращением центральной гиперсенсибилизации нейронов задних рогов спинного мозга, воздействием НПВП на периферические и центральные механизмы появления и развития острой боли, тем самым предупреждая патологические нейропластические изменения в спинном мозге. Это исключает вероятность перехода физиологической боли в патологическую (нейропатическую). При этом НПВП могут рассматриваться как патогенетические средства, что значительно расширяет и трансформирует представление о препаратах этой группы не только как о средствах симптоматической терапии.
Области применения НПВП разнообразны . К числу основных заболеваний, для лечения которых используются препараты данной группы, относятся следующие:
- ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера;
- неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендо-вагинит, травма (бытовая, спортивная);
- неврологические заболевания (невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго);
- почечная, печеночная колика;
- профилактика артериальных тромбозов;
- дисменорея;
- лихорадка;
- болевой синдром различной этиологии.
Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизма действия НПВП. Так, в начале 1970-х гг. Дж. Р. Вэйн с группой исследователей показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением синтеза ПГ . Было показано также, что механизм действия НПВП представляет собой ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ), из-за этого уменьшается продукция ПГ. В сложном комплексе реакций, составляющих воспалительный процесс, участвуют многочисленные биологически активные вещества, которые являются медиаторами воспаления. В их число входят белки и полипептиды (кинины и калликреины), лейкоцитарные факторы (факторы хемотаксиса, интерлейкины, антикейлоны и др.), белки системы комплемента; биогенные амины (гистамин и серотонин) и продукты метаболизма арахидоновой кислоты - эйкозаноиды (ПГ, простациклин, тромбоксаны) и лейкотриены.
На образование и проявление эффектов многих из перечисленных факторов НПВП оказывают угнетающее влияние . Однако воздействие препаратов на активность белков и биогенных аминов в основном относят к вторичным эффектам. По современным представлениям, ключевым и наиболее общим механизмом противовоспалительного действия НПВП является угнетение биосинтеза ПГ из арахидоновой кислоты . Еще в 1970-х гг. была высказана версия о существовании разных типов ЦОГ . Синтез ЦОГ-1 конститутивый, то есть фермент постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах и участвует преимущественно в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2 (уровень ее активности в физиологических условиях весьма низкий) индуцируется цитокинами при повреждении или воспалении тканей, с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ .
Способность НПВП ингибировать синтез ПГ, участвующих в развитии патологического процесса, определяет их противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие. Нежелательные побочные эффекты НПВП, такие как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек, развиваются также вследствие угнетения образования эйкозаноидов - простациклина (ПГ I2), ПГ E2 и тромбоксана А2 . Так, ульцерогенная активность НПВП вызвана нарушением физиологических функций ПГ E2 и простациклина в слизистой оболочке желудка. Оба гормона выполняют защитную, гастропротективную функцию: стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции . Таким образом, при приеме НПВП подавление синтеза ПГ приводит к развитию эрозий слизистой оболочки и ее язвенному поражению.
В настоящее время целесообразно классифицировать НПВП по их ингибирующей активности в отношении изоформ ЦОГ, или по механизму действия. По данным ряда исследований , большинство НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные - преимущественно ЦОГ-2. Ряд авторов отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, чем неселективные НПВП.
Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибирование ЦОГ-1 - как механизм развития нежелательных лекарственных реакций .
Очевидно, что наиболее высокой обезболивающей активностью обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как кеторолак. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают сравнимую с вызываемой традиционными НПВП аналгезию, но не превосходят их по болеутоляющей активности . Соотношение активности НПВП по степени блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности: чем ниже это значение, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен. Например, для нимесулида оно составляет 0,22; для мелоксикама - 0,33; диклофенака - 2,2; пироксикама - 33; индометацина - 107 . В исследованиях показано, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97%, а активность ЦОГ-1 - на 46%; при приеме 75 мг диклофенака это соотношение составляло 97 и 82% соответственно .
Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов
Общепринятой считается классификация НПВП по механизму действия.
- Селективные ингибиторы ЦОГ-1:
- ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 г в сутки).
- Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
- ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 г в сутки и более); фенилбутазон; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; нифлумовая кислота; пироксикам; лорноксикам; диклофенак; ацеклофенак; индометацин и ряд других НПВП.
- Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
- мелоксикам; нимесулид.
- Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2:
- целекоксиб; эторикоксиб.
- Селективные ингибиторы ЦОГ-3 (?):
- ацетаминофен; метамизол натрия.
В настоящее время исследования избирательности действия НПВП продолжаются.
Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов
Важной характеристикой, влияющей и на фармакодинамику препаратов, является фармакокинетика НПВП.
При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако у отдельных препаратов скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме могут значительно отличаться.
Большинство НПВП представляют собой производные слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам - связываются с белками плазмы более чем на 90%. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп. Метаболизм НПВП протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб) предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P-450 (преимущественно изоферментов CYP2С9). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью .
Показатели T½ препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) тоже различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 часа и 8 часов соответственно. Именно поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.
Большинство НПВП, как селективных, так и неселективных, представляют собой весьма активные, но относительно безопасные лекарственные средства в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Они легко проникают и накапливаются в воспаленной ткани, но быстро выводятся из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, что уменьшает возможность развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) .
Побочные эффекты при применении нестероидных противовоспалительных препаратов
Несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию НЛР, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% пациентов могут представлять серьезную угрозу для жизни . Особенно высок риск НЛР у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП.
Значительная часть этих пациентов имеет одно, а чаще несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертонию, сахарный диабет, стенокардию и др.), что существенно повышает риск развития осложнений.
В настоящее время показано, что до 50% всех атипичных фармакологических ответов - неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции - могут быть связаны с генетическими особенностями пациентов, а именно, с полиморфными участками генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, так называемых полиморфных маркеров или аллельных вариантов. Для НПВП таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВП в печени. В этой связи в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВП, при этом основным негативным свойством всех препаратов этой группы является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (табл.).
У 30-40% пациентов, получающих НПВП, отмечаются диспепсические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и ДПК, у 2-5% - кровотечения и перфорации .
Несмотря на выявленные новые противопоказания и риски, традиционные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 остаются основными средствами для лечения боли, воспаления и лихорадки. Оценивая безопасность НПВП, следует помнить, что такие факторы риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение, лишний вес, более опасны в отношении развития осложнений, чем применение препаратов.
Нимесулид: безопасность применения
Одним из наиболее часто применяемых лекарственных препаратов из группы НПВП является нимесулид.
Нимесулид (Найз ®) представляет собой селективный ингибитор ЦОГ-2, что определяет активное противовоспалительное и анальгезирующее действие препарата и вместе с тем его высокую безопасность.
Поскольку препарат лишь в незначительной степени ингибирует активность ЦОГ-1 и слабо влияет на образование ПГ в физиологических условиях, снижается риск побочных эффектов. В отличие от большинства ЦОГ-2-селективных средств, нимесулид обладает мощным жаропонижающим действием. Отмечают также антигистаминовый, антибрадикининовый и хондропротективный эффекты нимесулида.
Препарат полностью и достаточно быстро абсорбируется из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа после приема. Подвергается эффекту первого прохождения через печень. Связывание с белками плазмы составляет 95-99%. Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (концентрация составляет 40% от плазменной), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через гистогематические барьеры. Нимесулид активно метаболизируется в печени, основной метаболит - 4-гидроксинимесулид (25% от принятой дозы) - обладает близкой фармакологической активностью, выводится почками (65%) и печенью с желчью (35%). T½ составляет 1,5-5 часов.
Показаниями к назначению нимесулида являются: ревматоидный артрит, артриты при ревматизме и обострении подагры, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синдромом, радикулит, неврит седалищного нерва, люмбаго, остеоартроз, тендовагиниты, бурситы, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (повреждения и разрывы связок, ушибы).
Таблица
. Побочные эффекты, отмечаемые при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов
Орган или система органов | Побочные эффекты | Частота встречаемости, % |
Желудочно-кишечный тракт | Тошнота, рвота, диарея, запор; эрозии и пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; эзофагит; стриктуры | 10–50 |
Желудочно-кишечные кровотечения; эрозии тонкой кишки | 1–5 | |
Печень | Токсические поражения печени, гепатит, печеночная недостаточность | 1–5 |
Сердечно-сосудистая система | Повышение артериального давления, задержка жидкости и увеличение объема циркулирующей крови | 1–5 |
Почки | Нефропатия, нарушение клубочковой фильтрации и функций канальцев, задержка жидкости в организме, отеки, снижение выведения натрия под действием диуретиков, интерстициальный нефрит | 1–5 |
Кровь | Анемия; угнетение кроветворения в костном мозге – лейкопения и агранулоцитоз; нарушение агрегации тромбоцитов | <1 |
Дыхательная система | Обострение бронхиальной астмы у пациентов с ринитом, носовыми полипами и крапивницей (синдром Видаля) | <1 |
Центральная нервная система | Головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, депрессия, тремор, шум в ушах, головокружение, токсическая амблиопия | 1–5 |
Асептический менингит | 0,01 | |
Иммунная система | Гиперчувствительность: крапивница, кожная сыпь, зуд, пневмонит | <1 |
Прочие органы | Ототоксичность, стоматит, васкулит, бесплодие, повреждение хрящевой ткани | <1 |
Нимесулид эффективен при остеохондрозе, остеоартрозе, болевом синдроме различного генеза, в том числе при боли в послеоперационном периоде, травмах, артралгии, миалгии, альгодисменорее, зубной и головной боли; лихорадке различного происхождения, в том числе при инфекционно-воспалительных заболеваниях.
Внутрь нимесулид назначают взрослым по 0,1 г 2 раза в сутки, максимальная суточная доза составляет 0,2 г. Для наружного применения препарат выпускают в виде геля, применяют, распределяя тонким слоем, 3-4 раза в сутки.
Из нежелательных эффектов нимесулид может вызывать диспептические расстройства, редко - эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз, головную боль, головокружение, тромбоцитопению, лейкопению, аллергические реакции. Анализ опасности развития кровотечения ЖКТ на фоне приема НПВП в масштабном клинико-эпидемиологическом исследовании показал, что из 2813 (в контрольную группу вошли 7193 пациентов) эпизодов этого осложнения нимесулид оказался одним из наиболее безопасных. Относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, диклофенака - 3,7, мелоксикама - 5,7, рофекоксиба - 7,2 . Нимесулид активно изучался в России. Обзор российских клинических исследований, в которых определялась сравнительная эффективность и безопасность этого препарата за период с 1995 по 2009 г., включает 21 исследование (1590 пациентов), в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 месяцев.
Препарат показал достоверно значимую безопасность: не было выявлено таких опасных осложнений со стороны ЖКТ, как кровотечение или перфорация язвы. Язвы желудка и ДПК были выявлены у 13,3% обследованных пациентов, что примерно на 1/3 меньше, чем при применении классических неселективных НПВП.
Важным вопросом безопасного применения нимесулида является оценка его влияния на функцию печени. В среднем серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженными холестатическим и цитолитическим синдромами или острой печеночной недостаточностью, возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов . В течение последних 5 лет обсуждение проблемы гепатотоксичности нимесулида находится под особым контролем, в частности, европейских регуляторных органов. В настоящее время принято компромиссное решение рекомендовать применение нимесулида в странах Евросоюза при курсовом назначении сроком в среднем до 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/сут, дальнейший прием препарата определяется лечащим врачом индивидуально. В целом, финальное заключение EMEA (European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам) относительно нимесулида подчеркивает положительный профиль безопасности нимесулида. Перспективным является развитие и поддержание системы фармаконадзора в нашей стране для достоверной оценки всех серьезных НЛР на фоне применения НПВП и в том числе влияния нимесулида на функциональное состояние печени. В настоящее время анализ имеющихся литературных данных по РФ показывает, что гепатотоксичность нимесулида не отличается от других представителей класса НПВП . При этом нимесулид имеет положительный фармакоэкономический профиль, что делает его доступным для всех нуждающихся пациентов.
Заключение
Таким образом, рациональная фармакотерапия пациентов с коморбидной патологией, страдающих как заболеваниями ЖКТ, так и патологией опорно-двигательной системы, симптоматическая терапия болевого и воспалительного синдрома должны проводиться с учетом персонализированного подхода к пациенту и рационального выбора лекарственных препаратов.
Наиболее отчетливо это проявляется при приеме НПВП, глюкокортикостероидов, бензодиазепинов, антибиотиков (ципрофлоксацина, тетрациклина, метронидазола, нитрофурантоина), противотуберкулезных средств (изониазида), теофиллина, дигоксина, хинидина, варфарина, фенитоина, железа сульфата и др. Изучение препаратов класса НПВП с учетом их основных фармакокинетических, фармакодинамических свойств, клинической эффективности и безопасности способствует улучшению прогноза заболевания, качества жизни пациента, повышению приверженности больного к проводимой терапии.
Одним из наиболее изученных препаратов класса НПВП, имеющим положительный фармакоэкономический профиль при достаточно высоком уровне эффективности и безопасности, является нимесулид (Найз ®). Для повышения эффективности лечения рекомендуется применять препараты класса НПВП в самых низких эффективных дозах и, если это возможно, наиболее коротким курсом. Применение препаратов на основе принципов доказательной медицины, комплексная оценка лекарственного взаимодействия, а также всесторонняя оценка факторов риска НЛР являются основой для повышения эффективности и безопасности комплексной фармакотерапии с применением НПВП.
Список использованной литературы
- Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др . Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-Пресса, 2009. 167 с.
- Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 262 с.
- Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 139-188.
- Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. № 13. P. 848-854.
- Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 8 (1). С. 65-69.
- Laurence D.R., Bennett P.N . Clinical Pharmacology. 7th ed. Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
- Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Drugs. 1996. Vol. 51. № 3. P. 424-430.
- Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Социальные аспекты ревматических заболеваний в России. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний. М., 2006. С. 14-20.
- Espinosa L., Lipani J., Poland M. et al . Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. № 20 (Suppl. I). P. 324.
- Perneger T.V., Whelton P.К., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. № 25. P. 1675-1679.
- Насонов Е.Л . Специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс // Российская ревматология. 1999. № 4. C. 2-13.
- Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout // Goodman & Gilman"s the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
- Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - differences and similarities // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. № 24. P. 1716-1725.
- Guslandi M . Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 1-5.
- Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage Epidemiology, risk and prevention, with an evaluation of the role of misoprostol. An Asia-Pacific perspective and consensus // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 6-19.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных (антифлогистических) средств. Её изучение началось в первой половине прошлого столетия. В 1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из него была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Большинство препаратов группы НПВС относится, по современной терминологии, к "кислотным" противовоспалительным, названным так потому, что они являются производными органических кислот и сами являются слабыми кислотами с рН=4,0. Некоторые авторы придают указанной величине рН большое значение, считая, что это способствует накоплению этих соединений в очаге воспаления.
За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения.
^ КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по химической структуре и активности).
I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
.
Салицилаты | а) ацетилированные: Ацетилсалициловая кислота (АСК) - (аспирин); Лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); б) неацетилированные: Салицилат натрия; - холинсалицилат (сахол); - салициламид; - долобид (дифлунизал); - дисалцид; - трилисат. |
Пиразолидины | - азапропазон (реймокс); - клофезон; - фенилбутазон (бутадион); Оксифенилбутазон. |
^ Производные индолуксусной кислоты | - индометацин (метиндол); - сулиндак (клинорил); Этодалак (лодин); |
Производные фенилуксусной кислоты | - диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); Диклофенак калия (вольтарен – рапид); Фентиазак (донорест); - лоназалак кальция (ирритен). |
Оксикамы | - пироксикам (роксикам); - теноксикам (теноктин); Мелоксикам (мовалис); - лорноксикам (ксефокам). |
Алканоны | - набуметон (релифекс). |
^ Производные пропионовой кислоты | - ибупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); Напроксен (напросин); - натриевая соль напроксена (апранакс); - кетопрофен (кнавон, профенид, орувель); Флурбипрофен (флугалин); - фенопрофен (фенопрон); Фенбуфен (ледерлен); - тиапрофеновая кислота (сургам). |
II группа - НПВС со слабой противовоспалительной активностью.
^ Производные антраниловой кислоты (фенаматы) | - мефенамовая кислота (помстал); Меклофенамовая кислота (мекломет); Нифлумовая кислота (доналгин, нифлурил); Морнифлумат (нифлурил); Толфенамовая кислота (клотам). |
Пиразолоны | - метамизол (анальгин); - аминофеназон (амидопирин); Пропифеназон. |
^ Производные парааминофенола | - фенацетин; Парацетамол. |
Производные гетероарилуксусной кислоты | - кеторолак; Толметин (толектин). |
Разные | - проквуазон (биаризон); - бензидамин (тантум); Нимесулид (месулид); - целебрекс (целекоксиб). |
^ КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС
(по продолжительности действия)
1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):
Ибупрофен; - кетопрофен; - индометацин; - фенопрофен;
Вольтарен; - фенаматы. - толметин;
2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):
Напроксен; - сулиндак; - дифлюнизал.
3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):
Оксикамы; - фенилбутазон.
^
Классификация по степени селективности
ЦОГ-1 селективные низкие дозы ацетилсалициловой кислоты
ЦОГ-2 неселективные большинство НПВС
ЦОГ-2 селективные коксибы (рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб), нимесулид, мелоксикам, этодолак
ЦОГ-3 селективные
парацетамол
^
ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС
С клинической точки зрения всем НПВС свойственен ряд общих черт:
1. Неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий.
3. Относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой стороны, освобожденные из связи с альбумином лекарственные средства, могут создать необычно высокую концентрацию и вызвать побочные эффекты.
Основные узловые механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные процессы. Кроме того, большинство механизмов, перечисленных ниже, является многокомпонентными, т.е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализоваться неодинаковыми путями.
^ В действии НПВС выделяют следующие узловые звенья:
1. Предупреждение повреждения клеточных структур, уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса (торможение перекисного окисления липидов, стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных разрушать протеогликаны, коллаген, хрящевую ткань).
2. Снижение интенсивности биологического окисления, фосфорилирования и гликолиза, что приводит к торможению выработки макроэргов, необходимых для биосинтеза веществ, транспорта жидкости и ионов металлов через клеточную мембрану, и для многих других процессов, играющих важную роль в патогенезе воспаления (снижение энергообеспечения воспалительной реакции). Кроме того, влияние на тканевое дыхание и гликолиз изменяет пластический обмен, т.к. промежуточные продукты окисления и гликолитических превращений субстратов служат строительным материалом для различных синтетических реакций (например, биосинтез кининов, мукополисахаридов, иммуноглобулинов).
3. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, лимфокины, простагландины, факторы комплемента и другие, неспецифические эндогенные, повреждающие факторы).
4. Модификация субстрата воспаления, т.е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.
5. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительной фазы склеротического процесса.
6. Торможение продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом.
7. Нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
8. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего на угнетение агрегации тромбоцитов), оказывается дополнительным, вторичным фактором противовоспалительного эффекта: уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции.
^
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НПВС
Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать ЦОГ - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции : они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);
г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);
д) влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.
В последние годы было установлено, что существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.
Новейшие данные свидетельствуют, что НПВС не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах. Так, бутадион, ингибирует превращения циклических эндоперекисей в простагландины Е2 и F2 , а фенаматы кроме этого могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях.
Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование брадикинина. В основе данного эффекта лежит способность НПВС оказывать неспецифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кининогеном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза, в результате чего из-за стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул и не происходит эффективного гидролиза высокомолекулярного кининогена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации -фосфо-рилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие проявлению эффектов продуктов ее метаболизма, представленных на рис. 1.
Не менее важной является способность НПВС блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. Поскольку калликреин-кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних стадиях воспаления при наличии выраженного экссудативного компонента.
Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина, блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе. Внутримолекулярное расстояние между реакционными центрами в молекуле антифлогистиков (соединений типа бутадиона) приближается к таковым в молекуле медиаторов воспаления (гистамина, серотонина). Это дает основание предположить возможность конкурентного взаимодействия упомянутых НПВС с рецепторами или ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, высвобождения и превращения указанных веществ.
Как уже указывалось выше, НПВС обладают мембраностабилизирующим действием. Связываясь с G-белком в клеточной мембране, антифлогистики влияют на передачу через нее мембранных сигналов, подавляют транспорт анионов, влияют на биологические процессы, зависимые от общей подвижности мембранных липидов. Свое мембраностабилизирующее действие они реализуют путем повышения микровязкости мембран. Проникая через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, НПВС воздействуют также на функциональное состояние мембран клеточных структур, в частности лизосом и препятствуют провоспалительному эффекту гидролаз. Получены данные о количественных и качественных особенностях сродства отдельных препаратов к белковым и липидным компонентам биологических мембран, что может объяснить их мембранный эффект.
Одним из механизмов повреждения клеточных мембран является свободнорадикальное окисление. Свободные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов, играют важную роль в развитии воспаления. Поэтому угнетение НПВС перекисного окисления в мембранах можно рассматривать как проявление их протививоспалительного действия. Надо учитывать, что одним из основных источников генерации свободных радикалов являются реакции метаболизма арахидоновой кислоты. Отдельные метаболиты её каскада вызывают накопление в очаге воспаления полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, активация которых также сопровождается образованием свободных радикалов. НПВС, функционируя в качестве ловушек этих соединений, открывают возможность нового подхода к профилактике и терапии повреждений тканей, вызываемых свободными радикалами.
В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.
Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.
Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.
Для цитирования:
Насонов Е.Л. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1999. №8. С. 9
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).
Н
естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов ( ).
Таблица 1. Классификация НПВП
I. Производные кислот |
||
1. Арилкарбоновые кислоты |
||
Салициловая кислота: . аспирин . дифлунисал . трисалицилат . бенорилат . салицилат натрия |
Антраниловая кислота (фенаматы) . флуфенамовая кислота . мефенамовая кислота . меклофенамовая кислота |
|
2. Арилалкановые кислоты |
||
Арилуксусная кислота . диклофенак . фенклофенак . алклофенак .фентиазак Гетероарилуксусная кислота Индол/инден уксусные кислоты |
Арилпропионовая кислота . ибупрофен . флурбипрофен . кетопрофен . напроксен . оксапрозин . фенопрофен . фенбуфен . супрофен . индопрофен . тиапрофеновая кислота . беноксапрофен . пирпрофен |
|
3. Эноликовая кислота |
||
Пиразолидиндионы . фенилбутазон . оксифенилбутазон . азапропазон . фепразон |
Оксикамы . пироксикам . изоксикам . судоксикам . мелоксикам |
|
II. Некислотные производные |
||
. проквазон . тиарамид . буфексамак . эпиразол . набуметон |
. флюрпроквазон . флуфизон . тиноридин . колхицин |
|
III. Комбинированные препараты |
||
. артротек (диклофенак+мизопростол) |
НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.
Механизм действия
За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ
, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ
, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А 2 , липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
.Синтез ПГ
.Синтез ЛТ
.Образование супероксидных радиаклов
.Высвобождение лизосомальных ферментов
.Активация клеточных мембран
:
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
.Агрегация и адгезия нейтрофилов
.Функция лимфоцитов
.Синтез РФ
.Синтез цитокинов
.Метаболизм хряща
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ 2 и ПГI 2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А
2
, ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой
кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях
Препарат |
Диапазон доз (мг/день) |
Кратность приема в течение дня |
Ацетилсалициловая кислота: | ||
аспирин |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
холин салицилат магния |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
салсалат |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
дифлунизал |
500 - 1500 |
|
меклофенамат натрия |
200 - 400 |
|
Арилалкановая кислота: | ||
ибупрофен |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
фенопрофен |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
кетопрофен |
100 - 400 |
3 - 4 |
диклофенак |
75 - 150 |
2 - 3 |
флурбипрофен |
100 - 300 |
2 - 3 |
напроксен |
250 - 1500 |
|
Индол/инденуксусная кислота: | ||
индометацин |
50 - 200 |
2 - 4 |
сулиндак |
300 - 400 |
|
этодолак |
600 - 120 |
3 - 4 |
Гетероарилуксусная кислота: | ||
толметин |
800 - 1600 |
4 - 6 |
кеторолак |
15 - 150 |
|
Эноликовая кислота: | ||
фенилбутазон |
200 - 800 |
1 - 4 |
пироксикам |
20 - 40 |
|
Нафтилалканоны: | ||
набуметон |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
Оксазолпропионовая кислота: | ||
оксапрозин |
600 - 1200 |
Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является нимесулид (месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614) являются химическими аналогами нимесулида. Нимесулид обладает примерно в 1,3 - 2,512 раз более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Этот препарат обладает способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с образованием вторичного медленно диссоциирующегося стабильного ("вторичного") комплекса фермент-ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного обратимого ингибитора ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и является важным фактором, определяющим более высокую селективность препарата в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей составляет 100 мг 2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен (500 - 1000 мг/сут), диклофенак (150 мг/сут), этодолак (600 мг/сут).
Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных, получавших другие НПВП, она достигает 16,7%.
Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 - 400 мг/сут в течение 5 - 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных старше 60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151 клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления бронхоспазма у больных, получающих антиасматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП.
Таблица 3. Средний период полужизни различных НПВП
Препарат |
Время полужизни, ч |
Короткоживущие: | |
аспирин |
0,25 (0,03) |
диклофенак |
1,1 (0,2) |
этодолак |
3,0; 6,5 (0,3)* |
фенопрофен |
2,5 (0,5) |
флуфенаминовая кислота |
1,4; 9,0 |
флурбипрофен |
3,8 (1,2) |
ибупрофен |
2,1 (0,3) |
индометацин |
4,6 (0,7) |
кетопрофен |
1,8 (0,4) |
пирпрофен |
3,8; 6,8 |
тиапрофеновая кислота |
3,0 (0,2) |
толметин |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
Длительноживущие: | |
Азапропазон |
15 (4) |
Дифлунизал |
13 (2) |
Фенбуфен |
11,0 |
Набуметон |
26 (5) |
Напроксен |
14 (2) |
Оксапрозин |
58 (10) |
Фенилбутазон |
68 (25) |
Пироксикам |
57 (22) |
Сулиндак |
14 (8) |
Теноксикам |
60 (11) |
Салицилаты |
2 - 15** |
Примечание. В скобках дано стандартное отклонение; одна звездочка - двухфазная элиминация; две звездочки - элиминация имеет зависимый от дозы характер. |
В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, "противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления
. По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионными
липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов
на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка
(G-белок). Известно, что G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А 2 и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат - ЦОГ,
предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции
(NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали
, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные
с угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО-
a
/b
, ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-
a
обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью
.
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А 2 , который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А
2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А
2 . Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А
2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А
2 . Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.
Клиническое применение
В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям :
Кроме того, НПВП часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВП нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки. По данным F.M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера. Особенно широко НПВП используются в лечении мигрени. Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВП. Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВП с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВП при мигрени связана с их способностью, подавляя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.
Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у отдельных больных одним заболеванием (например, РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат. Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они
становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора
НПВП для каждого больного.
Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу
НПВП до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1 - 2 нед и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВП. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в .
Особенно ярко различия между НПВП видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВП более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВП более эффективны, чем асприин.
Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВП и спектр токсических реакций у отдельных больных при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВП недавно суммированы в обзорах D.E. Furst (1994) и P.M. Brooks (1993).
Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме
( ).
В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме.
Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВП
. Например, ибупрофен является рецемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R-изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-форма флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-изомер, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВП, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВП неясно.
Большее значение имеет белково-связывающая способность
НПВП. Известно, что все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания
выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полу
Противовоспалительные (нестероидные – НПВС и стероидные – ГКС) лекарственные средства занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их многогранными фармакодинамическими эффектами.
НПВС представляют собой группу ЛС, многие из которых можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВС, которые оказывают полисиндромное действие.
За последние годы арсенал НПВС пополнился значительным числом новых лекарств, причем поиск ведется в направлении создания препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.
При отсутствии эффекта от применения НПВС, появляется необходимость в применении глюкокортикостероидов. Терапевтический потенциал ГКС привел к их широко распространенному использованию. Хотя выгоды глюкокортикостероидов могут быть существенными, имеются многочисленные неблагоприятные эффекты, включая серьезные метаболические расстройства и подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси.
Изучаемая тема позволяет студентам эффективно использовать полученные на различных клинических кафедрах знания и умения, формировать клиническое мышление и использовать их в практической деятельности. Студенты получают возможность осваивать многообразную патологию, формировать навыки управления патологическими процессами, понимать организм как единое целое.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.
Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, НПВЛС, NSAID) - группа лекарственных средств, обладающих анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.
НПВС являются препаратами «первого ряда» для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Эти препараты принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями, воспалением и лихорадкой. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, противовоспалительные средства относятся к группе лекарств, для которой характерны так называемые «фармакологические ножницы», т. е., помимо терапевтического действия, они обладают серьезными побочными эффектами. Даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах в ряде случаев может привести к развитию побочных эффектов, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВС. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость длительного приема НПВС. Поэтому перед каждым врачом стоит проблема рационального выбора препарата и адекватной схемы лечения с учетом эффективности и безопасности применяемого противовоспалительного препарата.
Классификация
НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".
С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.
Классификация НПВС по активности и химической структуре
НПВС с выраженной противовоспалительной активностью |
|
Кислоты |
|
Салицилаты |
А) Ацетилированные: Ацетилсалициловая Кислота (Аск) - (Аспирин); Лизинмоноацетилсалицилат (Аспизол, Ласпал); Б) Неацетилированные: Салицилат Натрия; Холинсалицилат (Сахол); Салициламид; Долобид (Дифлунизал); Дисалцид; |
Пиразолидины |
Азапропазон (Реймокс); Клофезон; Фенилбутазон (Бутадион); Оксифенилбутазон. |
Производные индолуксусной кислоты |
Индометацин (Метиндол); Сулиндак (Клинорил); Этодалак (Лодин); |
Производные фенилуксусной кислоты |
Диклофенак Натрия (Ортофен, Вольтарен); Диклофенак Калия (Вольтарен – Рапид); Фентиазак (Донорест); Лоназалак Кальция (Ирритен). |
Оксикамы |
Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам |
Производные пропионовой кислоты |
Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс); Напроксен (Напросин); Натриевая Соль Напроксена (Апранакс); Кетопрофен (Кнавон, Профенид, Орувель); Флурбипрофен (Флугалин); Фенопрофен (Фенопрон); Фенбуфен (Ледерлен); Тиапрофеновая Кислота (Сургам). |
Некислотные производные |
|
Алканоны |
Набуметон |
Производные сульфонамида |
Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб |
НПВС со слабой противовоспалительной активностью |
|
Производные антраниловой кислоты |
Мефенамовая Кислота (Помстал); Меклофенамовая Кислота (Мекломет); Нифлумовая Кислота (Доналгин, Нифлурил); Морнифлумат (Нифлурил); Этофенамат; Толфенамовая Кислота (Клотам). |
Пиразолоны |
Метамизол (Анальгин); Аминофеназон (Амидопирин); Пропифеназон. |
Производные парааминофенола |
Фенацетин; Парацетамол. |
Производные гетероарилуксусной кислоты |
Кеторолак; Толметин (Толектин). |
КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия)
1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):
Ибупрофен; - кетопрофен;
Индометацин; - фенопрофен;
Вольтарен; - фенаматы.
Толметин;
2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):
Напроксен;
Сулиндак;
Дифлунизал.
3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):
Оксикамы;
Фенилбутазон.
Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы
Селективные блокаторы ЦОГ-1 |
Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты Аспирин, Аспекард, Аспирин кардио, Кардиомагнил и др. |
Неселективные блокаторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 |
Кетопрофен, Диклофенак, Ибупрофен, Индометацин и др., Кетонал, Вольтарен, Наклофен, Олфен, Диклобрю, Диклоберл, Солпафлекс, Нурофен и др. |
Преимущественные блокаторы ЦОГ-2 |
Мелоксикам, Мовалис, Мелокс, Ревмоксикам, Нимесил, Найз, Нимегезик, Апонил, Нимесулид |
Селективные блокаторы ЦОГ-2 |
Целекоксиб, Рофекоксиб, Целебрекс, Ранселекс, Зицел, Ревмоксиб, Флогоксиб, Рофика, Денебол, Рофник. |
Классификация НПВС по влиянию на процессы биосинтеза в хрящевой ткани.
Подавляющие воспаление и нейтральные к артрозу - Пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс;
Подавляющие воспаление и усиливающие артроз - Ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон;
Подавляющие воспаление и способствующие нормализации обменных процессов в хрящевой ткани – Беноксапрофен, тиапрофеновая кислота (сургам), парацетамол.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным. Считалось, что ацетилсалициловая кислота нарушает окислительное фосфорилирование и угнетает синтез ряда ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях препарата гораздо выше терапевтической и не были связаны с его противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) - ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А 2 . ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА 2), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);
б) катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е 2).
Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.
Известно существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза.
ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ - ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления.
Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Другие механизмы действия НПВС
Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
Некоторые НПВС снимают боль и воспаление суставного хряща, однако при этом грубо нарушаются обменные процессы внутри сустава, и в конечном итоге происходит разрушение суставного хряща. Среди этих препаратов на первое место следует поставить ацетилсалициловую кислоту и, широко применяемый в ревматологии индометацин. Эти препараты, с точки зрения влияния на метаболические процессы в суставном хряще, следует использовать ограниченно.
Следующая группа препаратов - это лекарственные средства, которые индифферентны по отношению к процессам метаболизма в самом хряще, снимают боль и воспаление, но при этом не нарушают метаболизм суставного хряща. Это препараты на основе пироксикама, диклофенака, а также сулиндак и ибупрофен.
Третья группа препаратов, которые снимают боль и воспаление в разной степени, но при этом не только не нарушают метаболизм суставного хряща, но и стимулируют синтетические процессы в суставном хряще. Это беноксапрофен, тиапрофеновая кислота и парацетамол.
Приведенный пример иллюстрирует сложность и противоречивость требований, предъявляемых к современным НПВС.
Необходимо отметить, что в настоящее время существуют и широко изучаются ЦОГ-независимые аспекты механизма действия НПВС, что позволит значительно расширить спектр их применения. Так, имеются данные, что ряд НПВС способны в определенной степени стимулировать пролиферативный ответ Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина-2. Последнее связано с повышением уровня внутриклеточного кальция, угнетением хемотаксиса, увеличением агрегации нейтрофилов, образованием гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов кислорода. Известна способность салицилатов угнетать активацию фактора транскрипции в Т-лимфоцитах.
Полагают также, что НПВС способны изменять физико-химические свойства клеточных биомембран. НПВС как анионные липофильные молекулы способны проникать в бислой лейкоцитов и снижать проницаемость биомембран за счет прерывания передачи сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка, что предотвращает клеточную активацию лейкоцитов под влиянием хемотаксических стимулов на ранних этапах воспаления.
Имеются результаты о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением ЦОГ. Полагают, что антиноцицептивный эффект НПВС частично связан с высвобождением эндогенных опиоидных пептидов.
Антипролиферативное действие НПВС может также быть опосредовано различными механизмами: как за счет усиления активности естественных киллерных клеток при угнетении синтеза ПГ, так и ЦОГ-2 зависимой регуляции апоптоза клеток. Установлено, что продукция ЦОГ-2 предшествует апоптозу нейрональных клеток, поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают определенной нейропротективной активностью. Их применение поможет позволить оптимизировать лечение болезни Альцгеймера, так как одной из характерных особенностей патологии мозга при этом заболевании является воспалительная реакция, характеризующаяся активацией глиальных клеток, увеличением уровня провоспалительных цитокинов, активацией комплемента. Метаболиты ЦОГ-2 также способствуют росту опухолевых клеток, поэтому способность ингибировать ЦОГ-2 позволит использовать НПВС в онкологии при лечении ряда раковых опухолей.
Дальнейшее изучение роли ЦОГ в организме человека очень важно для определения механизмов патогенеза и разработки новых подходов к лечению целого ряда заболеваний.
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СОВРЕМЕННЫМ НПВС
Противовоспалительное действие
Преобладающее ингибирующее влияние на ЦОГ-2
Обезболивающее действие
Хондропротекторное действие или отсутствие влияния на метаболизм суставного хряща; улучшение состава синовиальной жидкости
Нормализирующее влияние на обмен Ca 2+ в костной ткани
Миотропное спазмолитическое действие
Иммуномодулирующие свойства
Минимум побочных эффектов
Возможность создания на основе субстанции лекарственных форм (мази, свечи, таблетки и др.), отвечающие биофармацевтическим требованиям.
Очень важным аспектом применения НПВС является безопасность, характеризуемая соотношением польза/риск. При приеме НПВС спектр побочных эффектов может быть достаточно широк.
Вероятность развития нежелательных эффектов определяют принадлежность того или иного препарата (дозовой формы) к рецептурной или безрецептурной группе.
Следует отметить, что на безопасность препарата значительное влияние оказывают особенности лекарственной формы и технология производства препарата.
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам.
Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).
Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.
Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны
2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).
3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.
4. Почечная, печеночная колика.
5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.
6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).
7. Профилактика артериальных тромбозов.
8. Дисменорея . НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Особенно при применении напроксена и его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Желудочно-кишечный тракт. В настоящее время установлено, что на фоне приема НПВС могут развиваться поражения любых отделов ЖКТ - от нижней трети пищевода (при наличии гастроэзофагального рефлюкса) до дистальных отделов толстого кишечника, энтеропатии. Но наиболее часто отмечаются поражения в антральном отделе желудка и луковице 12-перстной кишки. При лечении препаратами данной группы у 30–40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% - эрозии и язвы желудка и 12- перстной кишки, у 2–5% - кровотечения и перфорации.
В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастропатия. Его появление, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием препаратов на слизистую оболочку желудка и кишечника, усилением проницаемости клеточных мембран, снижением биосинтеза желудочной слизи. С другой стороны, он обусловлен ингибированием ЦОГ-1 и подавлением синтеза физиологических ПГ, в результате чего не контролируется синтез соляной кислоты, уменьшается выработка бикарбонатов, нарушается кровообращение слизистой оболочки желудка. Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
торможение синтеза простагландинов в слизистой;
уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.
Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование.
Факторами риска развития НПВС гастропатий являются: возраст старше 60 лет, женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, высокие дозы или одновременный прием двух и более препаратов этой группы.
Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.
Методы улучшения переносимости НПВС.
С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенного действия НПВС рекомендуется комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н 2 -гистаминоблокаторами или гастропротекторами; изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы), применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака), а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС. Однако так как НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, данные подходы не стали решением проблемы. Рекомендуется применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-2 и в терапевтических дозах не оказывают существенного влияния на ЦОГ-1. Так, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, этодолак, набуметон и нимесулид обладают благоприятным профилем гастротоксичности. В настоящее время широко применяются в клинической практике специфические ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, которые практически не оказывают негативного влияния на ЖКТ.
Высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е 2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.
Почки. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.
I. Путем блокады синтеза ПГ-Е 2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.
Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.
II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. парацетамол. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.
Факторами риска нефротоксичности являются возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, подагра, атеросклероз, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.
Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.
Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.
К факторам риска гепатотоксичности НПВС относят пожилой возраст, нарушение функции почек, употребление алкоголя, прием других гепатотоксических препаратов.
Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.
Гематотоксичность : проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.
Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).
Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;
Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А 2 из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е 2 -эндогенных бронходилататоров.
Ототоксичность вызывают салицилаты.
Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е 2 и ПГ-F 2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).
Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.
Ретинопатии и кератопатии - в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.
Возможны мутагенность и канцерогенность . НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода. При наличии показаний рекомендуется использовать производные пропионовой (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилуксусной (диклофенак) кислоты, которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.
Гипертензивный эффект НПВС обусловлен несколькими механизмами: снижением натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; повышением почечной резистентности за счет угнетения синтеза ПГ, обеспечивающих почечный кровоток; увеличением высвобождения норадреналина из нервных окончаний; снижением клубочковой фильтрации и почечного кровотока, активацией ренин-ангиотензиновой системы, повреждением паренхимы почек («анальгетическая нефропатия»); увеличением секреции эндотелина; минералокортикоидной активностью ряда НПВС (например, фенилбутазона).
Развитие сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений гемостаза – необходимо соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (особенно рофекоксиба), так как в последние годы у этой группы НПВС была обнаружена способность вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения. Это связано с угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Продукция тромбоксана при этом не снижается, и возникает дисбаланс в системе тромбоксан-простациклин (в пользу тромбоксана). К побочным реакциям, обусловленным применением ингибиторов ЦОГ-2, относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения и другие. Считается целесообразным отказаться от применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.
Факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Не следует использовать у таких больных пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб; рекомендуется использование кетопрофена, ибупрофена, мелоксикама.
Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.
Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС. Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ
Индивидуализация выбора препарата
Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.
При использовании НПВС в ревматологии необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.
Дозировка. Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.
Время приема. При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.
Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.
При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин.
Монотерапия
Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:
– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.
У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков - аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.
Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.
ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ.
Фармакокинетическое взаимодействие
Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта → Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль.
Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта.
Дигоксин + Все НПВС → Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови.
Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВС→Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови.
Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС → Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии.
Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) → Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови.
Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови.
Фармакодинамическое взаимодействие
Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.
Диуретики + Все НПВС –В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента.
Непрямые антикоагулянты + Все НПВС → Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов.
Комбинации повышенного риска!
Диуретики + Все НПВС (в меньшей степени – сулиндак) → Повышенный риск развития почечной недостаточности - комбинация противопоказана.
Триамтерен+Индометацин → Высокий риск развития острой почечной недостаточности - комбинация противопоказана.
Все калийсберегающие диуретики + Все НПВС → Высокий риск развития гиперкалиемии - избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме.