Мочегонные препараты в фармакологии разделены на группы, которые определяются основными принципами их действия и отличаются оказываемыми эффектами. В зависимости от характера патологического состояния и симптоматики, врач выбирает подходящую категорию диуретиков и рекомендованную дозу. Основной задачей мочегонной терапии является выведение избыточного количества жидкости из организма. Область применения не ограничивается почечной патологией, ряд неотложных состояний, а также заболевания сердечно-сосудистой системы связаны с развитием отечного синдрома, для устранения которого требуется усилить естественный диурез и ускорить процессы фильтрации. Тиазидные диуретики обладают слабым мочегонным эффектом, но за счет способности при длительном приеме оказывать расслабляющее воздействие на периферические сосуды, широко используются в лечении болезней сердца.

Что такое тиазидные диуретики

Химическая структура молекулы хлортиазида, который был первым синтезированным веществом с подобными свойствами и дал название группе мочегонных средств, способна связывать большие объемы натрия, кальция и хлора, входящих в состав поваренной соли. Воздействуя на отдаленные сегменты почечных нефронов, расположенных ближе к почечной лоханке, они препятствуют обратному всасыванию солей в кровь и уменьшают осмотическое давление жидкости. За счет способности связать большое количество солей молекулярная структура тиазидных таблеток препятствует обратному всасыванию водно-солевого раствора первичной мочи и стимулирует вывод лишней жидкости из организма. Результат от приема наступает через 1–2 часа, а продолжительность воздействия около 12 часов.

Эффект, схожий по механизму действия хлортиазида и его производных, свойственен также тиазидоподобным лекарствам, отнесенным к одному ряду мочегонных средств. Отличные по химической структуре лекарственные вещества считаются аналогами и могут относиться к одной группе, поскольку принцип их работы одинаковый. Отличием препаратов является способность влиять на сопротивление периферических сосудов, за счет чего облегчается кровообращение и происходит уменьшение кровяного давления.

Свойства

Применение тиазидных средств в терапии заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, а также с целью снижения развития нарушений водно-электролитного обмена при всех типах диабета, основано на свойствах препаратов:

• Понижение артериального давления за счет снижения объема циркулирующей крови и уменьшения периферического сопротивления сосудов делает использование мочегонных тиазидного типа наиболее эффективным в лечении гипертонии, сердечной недостаточности и острых состояний, вызванных перегрузкой сердечной мышцы.
• Способность выводить лишнюю жидкость из организма у тиазидных диуретиков ниже, а сила мочегонного эффекта слабее, в сравнении с петлевыми, но длительный прием дает хорошую возможность при лечении хронического отечного синдрома.
• Усиленный вывод кальция снижает риск образования почечных камней, а за счет усиления диуреза при регулярном приеме, происходит активное промывание системы фильтрации в почках.
• Изменения в водно-солевом обмене дает возможность применять тиазидные средства для лечения обменных нарушений, а также с целью удаления внешних и внутренних токсинов.

Полезные терапевтические свойства мочегонных диуретиков группы тиазидов могут обладать и негативными последствиями для организма. Дефицит солей и выведение большого количества минералов сопровождается нарушениями в работе жизненно важных систем, поэтому прием тиазидных лекарств должен быть согласован с врачом, делающим назначения, а часть из них можно купить только по рецепту.

Список препаратов

Классификация тиазидных диуретиков содержит список препаратов на основе хлортиазида, а также лекарственные средства со схожим действием, в составе которых активные компоненты подобного эффекта.

Перечень тиазидных диуретиков:

• С действующим веществом хлортиазид – Диурил.
• С действующим веществом гидрохлоротиазид – Салурон, Гипотиазид.
• С действующим веществом индапамид – Арифон, Лорвас, Индап, Индапамид Ретард, который считается препаратом пролонгированного действия.

К списку постоянно добавляются новые наименования, поскольку каждый производитель дает торговое название собственной продукции. Разобраться в ассортименте без помощи врача или фармацевта бывает затруднительно, поэтому при выборе лекарственного средства ориентироваться следует на наличие медицинских показаний и мнение специалистов.

Показания к применению

Инструкции к таблеткам тиазидного ряда отличаются в зависимости от состава и основного действующего вещества. Показаниями к приему таблеток из группы тиазидов являются:

• Отеки почечного и сердечного происхождения для выведения избыточного содержания жидкости.
• Печеночная недостаточность с целью снижения интоксикации и изменения водно-солевого баланса.
• Мочекаменная болезнь для выведения избыточного кальция и предотвращения образования камней в почках.
• Нефрогенный (несахарный) диабет для изменения патологических изменений, связанных с циркуляцией жидкости.
• Гипертоническая болезнь в составе комплексной терапии гипотензивными средствами для усиления и пролонгации эффекта.
• Необходимость пролонгировать воздействие петлевых лекарств.

За счет усиления диуреза и изменения водно-солевого равновесия препараты тиазидного ряда применяются при отравлениях и интоксикациях солями тяжелых металлов.

Противопоказания

Прием тиазидных препаратов противопоказан в следующих случаях:

• Заболевания суставов, связанные с нарушением обмена мочевой кислоты.
• Изменения показателей водно-солевого обмена, а также повышенная концентрация мочевой кислоты.
• Преклонный возраст, беременность и лактация. Ребенку лечение мочегонными препаратами этого типа также не подходит.
• Недостаточность функции почек и печени в острой форме.
• Астенический синдром.
• Гипотензивный синдром.
• Болезни надпочечников с нарушением гормональной функции.

Противопоказания к приему тиазидных диуретиков означают, что требуется добиться мочегонного эффекта другими способами, чаще всего применяют петлевые и осмотические средства.

Как применять

Правила приема тиазидных препаратов требуют соблюдения предложенной схемы лечения, а также необходимости сообщать лечащему врачу обо всех изменениях в состоянии здоровья и побочных эффектах:

• Перед началом приема необходимо пройти полное обследование, определить биохимические показатели крови и мочи и выявить наличие имеющихся противопоказаний.
• Применение тиазидов допустимо в строго определенной врачом дозе.
• В курсовом лечении важно соблюдать временной интервал приема таблеток.

Отсутствие клинического эффекта и ухудшение самочувствия на фоне лечения требует проведения коррекции и выбора другого метода мочегонной терапии.

Особенности приема при гипертонии

В лечении гипертонической болезни положительный эффект дает применение небольших доз Индапамида, который при длительном приеме расслабляет периферические сосуды и способствует распределению кровотока. Снижение нагрузки на сердечную мышцу сопровождается стойким гипотензивным воздействием. Комплексная терапия продолжительное время требует дополнительного назначения лекарств с калием, а также выбора минимально допустимой дозировки, для снижения риска развития побочных действий.

Побочные эффекты

По отзывам пациентов, принимавших мочегонные тиазидного ряда, а также согласно сведениям, содержащихся в инструкции к препаратам, наиболее часто побочные эффекты связаны с нарушением водно-солевого баланса и снижением артериального давления.

Прием мочегонных из группы тиазидов сопровождается:

• Снижением уровня калия и ослаблением сердечной деятельности при длительном использовании.
• Усиление потери кальция и развитие симптомов остеопороза.
• Нарушения обмена мочевой кислоты и обострение сопутствующих артритов.
• Колебания гликемического индекса при сахарном диабете.
• Склонность к повышенному тромбообразованию.

Тиазидные срелства должны применяться только по назначению врача в составе комплексной терапии при наличии показаний. Самостоятельный прием таблеток данной группы недопустим.

Артериальная гипертензия – чрезвычайно распространенное заболевание, способное стать причиной серьезных осложнений и даже летального исхода.

Смертность вследствие гипертензии столь высока, что в некоторых странах лечение этой болезни включают в разные национальные программы.

Адекватная терапия гипертензии включает предупреждение приступов, раннюю диагностику заболевания и профилактику развития недуга.

Для этого применяются специальные антигипертензивные препараты, такие как Оксодолин.

Данное средство обладает диуретическим действием и отпускается из аптек только по рецепту врача.

Фармакологическое действие

Способствует подавлению активной реабсорбции ионов натрия, главным образом в почечных канальцах периферических, увеличивая выведение ионов хлора, натрия и воды. Выведение ионов кальция через почки снижается, а ионов магния и калия – увеличивается.

Вызывает несильное снижение давления. Выраженность гипотензивного действия нарастает постепенно, а в полной мере проявляется только через две-четыре недели после начала лечения.

Вызывает сильное снижение минутного объема крови, ОЦК и объема внеклеточной жидкости, но такой эффект наблюдается лишь в начале терапии. После нескольких недель показатели принимают значение, близкое к исходному.

Подобно тиазидным диуретикам, способствует снижению полиурии у пациентов с почечным несахарным диабетом.

Препарат начинает действовать спустя два-четыре часа после перорального применения. Максимальный эффект достигается спустя двенадцать часов. Длительность действия варьируется от двух до трех дней.

Абсорбция – 50 процентов в течение 2,6 часов. Биодоступность составляет 64 процента. Связывание с белками плазмы составляет 76 процентов. После приема лекарства в дозе 100 или 50 мг Cmax достигается спустя 12 часов и составляет 16,5 и 9,4 ммоль/л соответственно.

Период полувыведения варьируется от 40 до 50 часов. Выводится в неизменном виде почками. В грудное молоко проникает. Может кумулировать при хронической почечной недостаточности.

Показания к применению

Оксодолин назначают при:

• нефрите, нефрозе;
• циррозе печени с гипертензией портальной;
• хронической сердечной недостаточности степени II;
• диспротеинемических отеках;
• почечной форме несахарного диабета;
• ожирении.

Способ применения

Оксодолин принимают внутрь (как правило, до завтрака, утром). При индивидуальном подборе дозы учитывается тяжесть и характер недуга и получаемого эффекта.

Длительная терапия требует назначения наименьшей эффективной дозы, достаточной для поддержания нужного эффекта (особенно это касается пожилых пациентов).

Состав, форма выпуска

Выпускается в виде белых таблеток. Допускается наличие желтоватого оттенка. Таблетки помещаются в темные стеклянные банки либо в контурные ячейковые упаковки, а после – в коробки из картона.

Активным компонентом Оксодолина является хлорталидон. К вспомогательным ингредиентам относятся: крахмал картофельный, сахар молочный (лактоза), кальций стеариновокислый (стеарат кальция), поливинилпирролидон низкомолекулярный.

Взаимодействие с другими препаратами

Усиливает действие гипотензивных средств (включая метилдопу, гуанетидин, БКК, вазодилататоры, бета-адреноблокаторы), курареподобных миорелаксантов, ингибиторов МАО.

НПВС ослабляют диуретическое, гипотензивное действие Оксодолина.

Повышает концентрацию в крови ионов лития (может оказывать антидиуретическое действие, если литий вызывает полиурию) и повышает риск интоксикации.

При параллельном применении гликозидов сердечных способен усугублять нарушения сердечного ритма, возникшие вследствие интоксикации дигиталисом.

На фоне применения Оксодолина может потребоваться изменение (увеличение) дозы пероральных гипогликемических средств либо коррекция (уменьшение либо увеличение) дозы инсулина.

Гипокалиемическое действие лекарства усиливается при одновременном введении карбеноксолона, амфотерицина, ГКС.

Побочные действия

Передозировка

Проявляется сонливостью, тошнотой, головокружением, судорогами, гиповолемией, аритмией, чрезмерным снижением АД.

Терапия: промывание желудка, назначение угля активированного, проведение симптоматического лечения (включая вливание солевых растворов в/в, чтобы восстановить электролитный баланс крови).

Противопоказания

Не применяется при:

С осторожностью Оксодолин назначают в пожилом возрасте, а также при наличии:

• аллергических реакций;
• печеночной и/или почечной недостаточности;
• системной красной волчанки;
• астмы бронхиальной.

При беременности

На период терапии грудное вскармливание нужно прекратить.

Условия, сроки хранения

В прохладном месте, защищенном от света.

Цена

На сегодняшний день найти Оксодолин в аптеках России затруднительно, поэтому делать выводы о стоимости препарата не представляется возможным.

Украинские аптечные пункты Оксодолин не реализуют.

Аналоги

К синонимам препарата относятся следующие средства: Гигротон, Урандил, Эдемдал, Гидронал, Изорен, Орадил, Ренон, Урофинил, Апохлорталидон, Хлорталидон , Хлорфталидолон, Фамолин, Игротон, Натриуран, Фталамидин, Салуретин, Замбезил.

Растворы) достаточно прочно вошли в нашу жизнь. Их применяют для корректировки кислотно-щелочного баланса в организме. Ведь они прекрасно выводят из него избыток кислоты и щелочи. Мочегонные таблетки, список которых достаточно внушителен, используют при лечении отравления, некоторых травм (особенно если речь идет о повреждениях головы), для борьбы с гипертонией. Но, к сожалению, не все знают не только механизм воздействия этих средств, но и побочные действия, которые они могут вызывать. А неправильное применение мочегонных препаратов способно привести к тяжелым осложнениям.

Краткая информация

Для лечения многих недугов применяются мочегонные таблетки. Список эффективных препаратов и сегодня продолжает увеличиваться. Мочегонные средства называются еще диуретиками.

Основная их цель - это выведение из организма излишка воды, химических веществ, солей, которые имеют тенденцию скапливаться в стенках сосудов, тканях. Кроме того, диуретики оказывают положительное влияние на водно-солевой баланс.

Если в организме скапливается большое число ионов натрия, то начинает откладываться подкожная клетчатка. Она очень негативно влияет на функционирование почек, сердца, систему кроветворения. В результате у пациента возникают разнообразные заболевания и нарушения.

Кроме этого, диуретики очень востребованы в спортивной медицине. Нередко их используют для похудения. Очень часто мочегонные средства (таблетки) входят в комплексную терапию для борьбы с разнообразными недугами.

По воздействию на организм современные диуретики подразделяются на две основные формы. Первая категория препаратов влияет на процесс мочеобразования непосредственно в почках. Вторая форма диуретиков отвечает за гормональное регулирование образования мочи.

Важное предостережение

Существует много информации о том, что мочегонные таблетки, список которых приведен ниже, легко решают еще и косметические проблемы. При этом многие люди считают, что подобные препараты совершенно безопасны. Некоторые женщины самостоятельно принимают такие средства в целях похудения. Спортсмены широко используют препараты перед соревнованиями, желая согнать вес. Применяют их даже культуристы, стремясь создать искусственное обезвоживание, чтобы мускулы выглядели более рельефно.

Однако люди, которые принимают мочегонные средства без врачебного назначения, очень рискуют. Ведь лечение диуретиками может обернуться неприятными последствиями. Следует знать, что мочегонные препараты способны:

Довольно часто даже те пациенты, которые понимают риск, считают, что новейшие препараты «Индапамид», «Торасемид», «Арифон» на обмен веществ не оказывают пагубного влияния. Подобные лекарства действительно переносятся намного лучше, чем медикаменты старого поколения. Однако они также наносят вред здоровью. Но негативное воздействие этих средств выявляется значительно позже. Достаточно уяснить механизм их действия. Лекарства нового и старого поколения направлены на одно - стимулировать почки для более интенсивной работы. Следовательно, они выводят больше соли и воды.

Важно понять, что задерживание жидкости в организме - это симптоматика тяжелой болезни. Отечность не может возникать сама по себе. Ее провоцируют серьезные сбои в функционировании почек, сердца, а иногда другие причины. Следовательно, диуретики - препараты (список их очень обширен) исключительно симптоматического действия. Они, к сожалению, не избавляют от причины недуга. Таким образом, лекарства только оттягивают неприятный финал для пациентов. Поэтому люди, которые хотят улучшить здоровье и бороться с реальным заболеванием, не должны обходиться одними мочегонными средствами, а тем более применять их самостоятельно.

Классификация препаратов

Единой системы, по которой бы разделялись все мочегонные средства, до сегодняшнего дня нет, поскольку все препараты обладают различным химическим строением, по-разному влияют на системы организма. Поэтому создать идеальную классификацию не получается.

Зачастую разделение происходит по механизму действия. Согласно такой классификации выделяют:

1. Тиазидные препараты. Они отлично подходят для лечения гипертонии, прекрасно снижают кровяное давление. Рекомендуется применять их параллельно с другими медикаментами. Тиазиды способны негативно влиять на обмен веществ, поэтому назначают в небольшом количестве такие диуретики. Препараты (список только наиболее популярных приведен в статье) из этой группы - это «Эзидрекс», «Гидрохлортиазид», «Хлорталидон», «Индапамид», «Гипотиазид», «Арифон».
2. Петлевые средства. Они выводят соль, жидкость из организма благодаря своему воздействию на фильтрацию почек. Данные лекарства отличает быстрый мочегонный эффект. Петлевые диуретики не влияют на уровень холестерина, не создают предпосылок для возникновения сахарного диабета. Однако самый большой их недостаток - это множество побочных эффектов. Наиболее распространенными препаратами являются «Торасемид», «Фуросемид», «Этакриновая кислота», «Буметанид».
3. Калийсберегающие средства. Достаточно обширная группа лекарств. Такие медикаменты способствуют увеличению вывода хлорида и натрия из организма. При этом удаление калия сводят к минимуму такие мочегонные таблетки. Список наиболее популярных препаратов: «Амилорид», «Триамтерен», «Спиронолактон».
4. Антагонисты альдостерона. Данные мочегонные средства оказывают блокировку естественного гормона, который удерживает соль и влагу в организме. Препараты, нейтрализующие альдостерон, способствуют выводу жидкости. При этом в организме содержание калия не уменьшается. Самым популярным представителем является «Верошпирон».

Препараты при отеках

Для хорошего эффекта могут применяться сильнодействующие средства. Используют следующие мочегонные таблетки при отеках:

• «Торасемид»;
• «Фуросемид»;
• «Пиретанид»;
• «Ксипамид»;
• «Буметанид».

Могут применяться и средней силы воздействия мочегонные таблетки при отеках:

• «Гидрохлортиазид»;
• «Гипотиазид»;
• «Хлорталидон»;
• «Клопамид»;
• «Политиазид»;
• «Индапамид»;
• «Метозалон».

Такие препараты используются длительно и непрерывно. Рекомендованную дозу устанавливает лечащий врач. Как правило, она составляет около 25 мг в сутки.

При небольших отеках более подходят калийсберегающие диуретики, такие как «Спиронолактон», «Амилорид», «Триамтерен». Их принимают курсами (2-3 недели) с интервалами в 10-14 дней.

Препараты при гипертонии

Мочегонные лекарства, которые применяются при высоком давлении, подразделяются на две категории:

1. Средства, оказывающие быстрый эффект. Такие препараты используются при гипертоническом кризе, когда возникает необходимость быстро снизить давление.
2. Средства для ежедневного приема. Лекарства позволяют поддерживать оптимальный уровень давления.

Купировать гипертонический криз позволяют сильнодействующие лекарства. Самым популярным является препарат «Фуросемид». Цена его невысока. Не менее эффективны при кризе следующие средства:

• «Торасемид»;
• «Буметанид»;
• «Этакриновая кислота»;
• «Пиретанид»;
• «Ксипамид».

Длительность приема вышеназванных лекарств может составлять 1-3 дня. После купирования криза с таких сильнодействующих препаратов переходят на лекарства, способные ежедневно поддерживать давление на необходимом уровне.

• «Индапамид»;
• «Гидрохлортиазид»;
• «Гипотиазид»;
• «Клопамид»;
• «Метозалон»;
• «Политиазид»;
• «Хлорталидон».

Эти лекарства принимаются ежедневно по назначению врача. Они прекрасно поддерживают оптимальный уровень давления.

Препараты при сердечной недостаточности

Вследствие такой патологии нередко возникает задерживание жидкости в организме. Данное явление создает в легких застой крови. У пациента обнаруживается множество неприятных симптомов, таких как отдышка, отек, увеличение печени, появление хрипов в сердце.

Людям с врач обязательно вводит в терапию мочегонное средство. Оно прекрасно предупреждает тяжелейшие последствия в легких, кардиогенного шока. При этом диуретики повышают переносимость больными физической нагрузки.

Для пациентов с первой и второй степенью недуга хорошее мочегонное средство - это тиазидный препарат. При более серьезной патологии больного переводят на сильное средство - петлевый диуретик. В некоторых случаях дополнительно назначается лекарство «Спиронолактон». Особенно актуален прием такого средства, если у пациента развилась гипокалиемия.

При ослаблении эффекта применения препарата «Фуросемид» кардиологи рекомендуют заменить его лекарством «Торасемид». Замечено, что последнее средство более благотворно влияет на организм при тяжелых формах сердечной недостаточности.

Препарат «Фуросемид»

Лекарство относится к быстродействующим диуретикам. Его эффект наступает после приема в течение 20 минут. Длительность воздействия препарата - около 4-5 часов.

Эффективно данное средство не только для купирования гипертонического криза. Согласно инструкции, лекарство помогает при сердечной недостаточности, отеках головного мозга и легких, отравлениях химическими веществами. Нередко его назначают при позднем токсикозе во время беременности.

Однако средство обладает и строгими противопоказаниями. Не применяется препарат в первом триместре беременности. Не стоит использовать его пациентам с почечной недостаточностью, людям, у которых наблюдается гипогликемия, непроходимость мочевых путей.

Невысока стоимость препарата «Фуросемид». Цена составляет приблизительно 19 рублей.

Препарат «Торасемид»

Лекарство является быстродействующим средством. Препарат «Фуросемид» проходит биотрансформацию в почках, поэтому подходит не всем пациентам. Более эффективным лекарством для людей, страдающих недугами почек, становится лекарство «Торасемид», поскольку биотрансформацию оно проходит в печени. Но при патологиях данного органа лекарство может нанести серьезный вред.

Уже через 15 минут начинается воздействие на организм (как сообщает прилагаемая к препарату Цена средства варьируется от 205 до 655 рублей.

Длительные исследования подтвердили высокую эффективность лекарства при сердечной недостаточности. Кроме того, препарат отлично выводит соли и жидкость. При этом утрата калия организмом незначительна, поскольку эффективное средство блокирует гормон альдостерон.

Препарат «Индапамид»

Лекарство очень эффективно при гипертонической болезни (тяжелой и средней тяжести). Средство прекрасно снижает давление и поддерживает оптимальный его уровень на протяжении всего дня. Кроме того, оно предупреждает повышение данного показателя в утреннее время.

Принимать лекарство нужно однократно в день по 1 таблетке, как свидетельствует вложенная в препарат «Индапамид» инструкция. Цена средства в среднем варьируется от 22 до 110 рублей.

Перед приемом следует ознакомиться с противопоказаниями, поскольку прекрасное средство подходит не всем пациентам, страдающим от гипертонии. Препарат не предназначен для людей, у которых выявлены нарушения в работе почек, печени. Запрещено принимать лекарство беременным, кормящим матерям. При сбоях мозгового кровообращения, анурии, гипокалиемии средство противопоказано.

Препарат «Триамтерен»

Лекарство является мягким диуретиком. Рекомендуется его использовать в сочетании с другим мочегонным препаратом - «Гидрохлортиазидом». Благодаря такой комбинации удается снизить утрату организмом калия. Благоприятный эффект дает препарат «Триамтерен». Инструкция позиционирует его как калийсберегающее средство.

Лекарство следует использовать, строго учитывая назначенную дозировку. Люди с нарушенным функционированием почек могут столкнуться с неприятным побочным эффектом - повышенным уровнем калия. Иногда средство способно привести к обезвоживанию. При взаимодействии с фолиевой кислотой лекарство способствует увеличению эритроцитов.

Стоимость средства составляет 316 рублей.

Препарат «Спиронолактон»

Лекарство является калий- и магнийсберегающим средством. При этом эффективно выводит из организма натрий и хлор. После начала приема препарата диуретический эффект наступает приблизительно на 2-5 день.

Лекарство может быть назначено при гипертонии, хронической форме сердечной недостаточности, циррозе печени, Эффективно применение «Спиронолактона» при отечности во 2 и 3 триместре беременности.

Не предназначен препарат для людей, у которых диагностируется сахарный диабет, почечная или печеночная недостаточность, анурия. Запрещено употреблять средство в первом триместре беременности. При гипонатриемии, гиперкалиемии, гиперкальциемии препарат противопоказан. Не следует вводить его в терапию людям с болезнью Аддисона.

Могут наблюдаться и побочные эффекты при употреблении лекарства. В некоторых случаях средство провоцирует возникновение крапивницы, зуда, сонливости, головной боли, диареи или запоров.

Стоимость средства составляет около 54 рублей.

В крупных международных исследованиях показана антигипертензивная эффективность диуретиков и их роль в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений при долгосрочной терапии у пациентов с артериальной гипертензией. Дана характеристика механизмов действия различных диуретиков – петлевых, тиазидных/тиазидоподобных и калийсберегающих. Особое внимание уделено петлевым диуретикам. С 2006 г. в России появился петлевой диуретик торасемид (Диувер), который может назначаться для длительной терапии артериальной гипертензии. При использовании в субдиуретических дозах он обладает высокой антигипертензивной эффективностью и отсутствием значимого риска развития гипокалиемии, аритмий, влияния на уровни глюкозы, мочевой кислоты и липидный профиль.

Артериальная гипертензия (АГ) – один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений – встречается у 40% взрослого населения России, а среди лиц пожилого и старческого возраста ее распространенность превышает 50–60%. Согласно результатам многочисленных исследований, длительная терапия АГ позволяет значительно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим чрезвычайно актуальной представляется проблема выбора врачом эффективного препарата исходя из индивидуальных особенностей больного АГ.

В зарубежных и отечественных рекомендациях по лечению АГ в основной список антигипертензивных препаратов включены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и диуретики. К дополнительным относятся альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина .

В зависимости от «места действия» в нефроне диуретики делят на петлевые (действующие преимущественно на восходящий отдел петли Генле), тиазидные и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца) и калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца). Следует отметить, что доказательная база по тиазидным диуретикам была получена главным образом на хлорталидоне, в то время как данных по гидрохлоротиазиду гораздо меньше.

Тиазидные диуретики

В течение ряда лет тиазидные диуретики оставались препаратами выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ. В последние годы рекомендации по терапии АГ были пересмотрены, о чем свидетельствуют изменившиеся подходы к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающие обязательное применение диуретиков . Их способность снижать уровень систолического артериального давления (АД) и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований, таких как SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program – Систолическая гипертензия у пожилых) , STOP-Hypertension I–II , MRC (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults – Исследование лечения артериальной гипертензии у пожилых Совета по исследованиям в области медицины (Великобритания)) , ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – Исследование профилактики сердечных приступов с помощью антигипертензивной и гиполипидемической терапии) . Так, в ходе исследования SHEP на фоне антигипертензивной терапии у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ было показано снижение частоты развития инсультов на 36%, ишемической болезни сердца – на 27%, застойной сердечной недостаточности – на 49%, всех сердечно-сосудистых осложнений – на 32% .

В результате исследования ALLHAT доказана более высокая эффективность диуретиков (хлорталидон) в отношении снижения АД у больных с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с блокаторами кальциевых каналов (БКК) (амлодипин) и иАПФ (лизиноприл). По первичной конечной точке (смерть от ишемической болезни сердца и нефатальные инфаркты миокарда) различий между тремя группами препаратов не выявлено, однако хлорталидон оказался эффективнее лизиноприла в плане снижения риска развития инсульта и эффективнее лизиноприла и амлодипина в отношении частоты развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) .

При недостаточном эффекте диуретика не следует увеличивать дозу препарата, поскольку в этом случае его антигипертензивное действие не усиливается, но возрастает частота побочных эффектов. Так, не рекомендуется назначать гидрохлоротиазид в дозе более 12,5–25 мг, хлорталидон – более 12,5–25 мг и индапамид – более 1,25–2,5 мг – у пациента может развиться гипокалиемия с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии. С последней в свою очередь связывают повышение частоты внезапной смерти среди больных с АГ и наличием ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка.

В целом при назначении диуретиков обязателен контроль уровня электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты у пациентов, так как эти препараты, особенно в высоких дозах, могут вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена. Необходимо также помнить, что подагра является абсолютным, а гиперурикемия – относительным противопоказанием к назначению диуретиков.

Тиазидоподобные диуретики

Среди тиазидоподобных диуретиков особое место занимает индапамид, который иногда называют диуретиком без диуретического эффекта. Действительно, индапамид в дозе до 2,5 мг (Индапамид ретард – до 1,5 мг) не изменяет суточный объем мочи, действуя главным образом как периферический вазодилататор. В отличие от гидрохлоротиазида он оказывает небольшое влияние на уровень калия, глюкозы, общего холестерина и триглицеридов. Однако в новой инструкции к индапамиду указано, что пациентам с сахарным диабетом применять его следует с осторожностью. Это связано с проаритмогенным эффектом индапамида, который выражается в развитии опасных для жизни аритмий типа «пируэт» за счет удлинения интервала Q – T и объясняется его способностью тормозить активность калиевых каналов в мембранах кардиомиоцитов . Поскольку функция мембранных калиевых каналов прежде всего нарушается у больных сахарным диабетом , применение индапамида может способствовать развитию у них желудочковых аритмий.

Потенциально аритмогенное действие индапамида может проявляться при его совместном применении с препаратами из других клинико-фармакологических групп, которые также могут удлинять интервал Q – T. Поэтому при лечении индапамидом необходимо следить не только за содержанием калия в крови, но и за изменениями интервала Q – T, что усложняет терапию и повышает ее стоимость.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики действуют на восходящий отдел петли Генле, где реабсорбируется 20–30% всего профильтрованного натрия, поэтому именно они оказывают более быстрое и мощное действие и применяются в экстренных ситуациях, например при отеке легких. При АГ до недавнего времени петлевые диуретики использовались лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН).

Однако после появления в России в 2006 г. препарата Диувер область применения торасемида расширилась: субдиуретические дозы Диувера (2,5–5 мг) стали назначать больным с АГ довольно часто.

Торасемид очень хорошо всасывается при пероральном приеме (максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1–2 часов). Биодоступность препарата составляет 80–90%, что существенно выше, чем у фуросемида. Биодоступность торасемида не изменяется в зависимости от состояния пациента, в то время как у фуросемида отмечена ее значительная вариабельность. Особо стоит отметить, что биодоступность торасемида не зависит от приема пищи, а также у торасемида более продолжительный период полувыведения (3–4 часа) по сравнению с фуросемидом (1 час) .

При назначении торасемида в дозе 2,5–100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно, в зависимости от дозы. Однако уникальность действия торасемида в том, что при увеличении его дозы экскреция калия практически не изменяется (рис. 1) . В дозе 10 мг/сут торасемид вызывает такую же экскрецию натрия, как фуросемид в дозе 40 мг/сут, в значительно меньшей степени влияя на экскрецию калия . Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут не дает пикового диуретического эффекта, поэтому для него не характерно развитие так называемого эффекта рикошета (задержка натрия вслед за повышенной его экскрецией), обычно отмечаемого при использовании фуросемида.

При приеме 2,5–5 мг Диувера АД снижается постепенно, без клинически значимого увеличения диуреза. Это достигается за счет трех основных антигипертензивных механизмов: вазодилатации, в том числе вследствие блокады кальциевых каналов, снижения объема циркулирующей крови и натрийуреза. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 12 недель приема препарата и сохраняется длительно; число пациентов, ответивших на терапию, среди лиц с АГ I и II степени составляет от 60 до 90% .

Согласно данным 12-недельного двойного слепого исследования, у 147 больных с АГ по антигипертензивному действию торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо . Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% больных из группы плацебо.

В исследовании P. Baumgart и соавт. больным с АГ торасемид назначали в течение 48 недель, причем у одной половины пациентов лечение торасемидом начиналось с дозы 2,5 мг/сут, у другой – с 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, и на этом основании был сделан вывод, что 2,5 мг/сут – оптимальная доза торасемида для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД, применение торасемида один раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 часов при поддержании нормального циркадного профиля АД (рис. 2) . Антигипертензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых тиазидные и тиазидоподобные диуретики иногда вызывают ортостатическую гипотензию.

N. Spannbrucker и соавт. в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных с АГ и диастолическим АД 100–110 мм рт. ст. При недостаточном снижении АД через 4 недели допускалось удвоение дозы сравниваемых препаратов. К концу исследования у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у пациентов, получавших индапамид, не отмечено, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, то есть в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность.

A. Reyes и соавт. сравнили эффективность применения у пациентов с тяжелой АГ четырех мочегонных средств: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида. Каждый из указанных препаратов был единственным антигипертензивным средством у больных в течение 8–12 недель. Торасемид и индапамид способстовали большему снижению уровня АД, чем гидрохлоротиазид и циклотиазид. При этом отмечено, что торасемид, в отличие от тиазидных диуретиков, не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду.

Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с эффектом комбинации гидрохлоротиазида с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 3) . В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 недель) применении; достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности при использовании ни 5, ни 10 мг торасемида не обнаружено (рис. 4).

Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в том числе выраженное (

При ХПН, даже в случае снижения скорости клубочковой фильтрации

Как отмечено в результатах исследования TORIC (Tоrasemide In Congestive Heart Failure – Торасемид при застойной сердечной недостаточности) , при использовании торасемида в 10 раз реже требовалось применять препараты калия, чем при использовании других диуретиков.

Торасемид можно с успехом комбинировать с иАПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, БКК, бета-адреноблокаторами, то есть с любым из основных антигипертензивных препаратов. Более того, в исследовании H. Knauf приведены интересные данные, свидетельствующие о возможности сочетания торасемида и гидрохлоротиазида: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации отмечено уменьшение потерь калия и магния с мочой (рис. 5).

Следует подчеркнуть хорошую переносимость торасемида. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных с АГ через 4 недели терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась почти в 2,5 раза вышe.

Антиальдостероновое действие торасемида

Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является его антиальдостероновое действие . При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз . По данным K. Harada и соавт., через 3 месяца после назначения торасемида у пациентов отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме (рис. 6) .

Уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне приема торасемида происходит, во-первых, за счет снижения АД, а во-вторых, за счет уменьшения выраженности фиброза миокарда. Антифибротический эффект торасемида является уникальным свойством, которым не обладают ни индапамид, ни гидрохлоротиазид.

С антиальдостероновым эффектом скорее всего связана способность торасемида в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию левого желудочка . Как известно, коррекция гипертрофии левого желудочка у больных с АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц.

В настоящее время установлено, что АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, сопутствует идиопатический гиперальдостеронизм, даже в отсутствие аденомы надпочечников (синдрома Конна), который в свою очередь способствует повышению уровня АД.

Согласно материалам крупного исследования PAPY (Primary Aldosteronism Prevalence in Italy Study – Распространенность первичного гиперальдостеронизма в Италии) , распространенность у больных с АГ идиопатического гиперальдостеронизма составила 6,4% при частоте первичного альдостеронизма в популяции 4,8%. По данным B. Strauch и соавт. , распространенность гиперальдостеронизма достигала 25% у пациентов с АД выше 160/100 мм рт. ст. Таким образом, очевидно, что высокое АД способствует развитию гиперальдостеронизма .

По данным E. Born-Frontsberg и соавт. , при гиперальдостеронизме у больных с АГ чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания. Неконтролируемая АГ нередко бывает связана с гиперпродукцией альдостерона, в этом случае включение спиронолактона в схемы комбинированной антигипертензивной терапии позволяет добиться достоверного снижения АД. Не случайно спиронолактон был одним из дополнительных антигипертензивных препаратов в исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm , Англо-скандинавское исследование кардиальных исходов – Группа антигипертензивной терапии) . В ряде случаев (у больных с ХПН и гиперкалиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид.

Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазида с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов , может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида. Кроме того, есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена I типа, как известно способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% , что ведет к снижению частоты аритмий .

Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и соответственно уменьшения образования оксида азота нарушает функцию эндотелия . Поэтому при назначении торасемида, оказывающего антиальдостероновое действие, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия.

Важно отметить, что торасемид, применяемый для снижения АД в дозе 2,5–5 мг/сут, не повышает активности ренин-ангиотензивной системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками, такими как индапамид и гидрохлоротиазид. Увеличение концентрации ренина плазмы и альдостерона отмечено при увеличении дозы торасемида до 10 мг/сут (рис. 7) . Это говорит о том, что торасемид блокирует рецепторы к альдостерону в органах-мишенях, что позволяет прерывать цепь патологических реакций, запускаемых альдостероном. Блокада рецепторов альдостерона значимо выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, высочайшую метаболическую нейтральность и безопасность.

Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида . Кроме того, в этом процессе особую роль играет уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило повышенного при АГ .

И.М. Кутырина и соавт. отметили, что с ростом индекса массы тела значительно увеличивается уровень альдостерона в плазме крови. Так, при индексе массы тела от 30 до 39,9 кг/м 2 уровень альдостерона был в 2,5 раза выше, чем при индексе массы тела от 25 до 29,9 кг/м 2 .

Таким образом, механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны:

• блокада продукции альдостерона;
• уменьшение активности ренин-ангиотензивной системы;
• ингибирование образования тромбоксана А 2 ;
• натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови);
• уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация);
• повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие).

При использовании торасемида не происходит рост плазменной концентрации самого агрессивного проаритмогенного медиатора – норадреналина, что выгодно отличает его от других диуретиков .

Антагонисты альдостерона (спиронолактон) показаны при гиперальдостеронизме и при сочетании АГ с ХСН. Как правило, избыточная секреция альдостерона сопровождается гипокалиемией, что является основным фактором при скрининге больных на первичный гиперальдостеронизм.

Торасемид разных форм высвобождения

Для практикующего врача интерес представляет сравнение действия торасемида разных форм высвобождения – обычной (немедленное высвобождение) и пролонгированной (постепенное высвобождение). По данным Института маркетинговых исследований ГфК-Русь за 2013 г., в России 9 из 10 кардиологов рекомендуют Диувер (фармацевтическая компания «Тева») – торасемид с немедленным высвобождением, который выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. В соответствии с Национальным руководством по клинической фармакологии препараты с пролонгированными формами высвобождения действующего вещества должны обладать следующими свойствами:

• создавать постоянную плазменную концентрацию действующего вещества (> 75% максимальной концентрации) в течение длительного времени (так называемое плато);
• «плато» должно находиться в пределах «терапевтического коридора» (в диапазоне между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами);
• «плато» должно быть более продолжительным, чем время действия препарата с обычным высвобождением (рис. 8).

Как показано на рис. 9 , у обеих форм торасемида концентрация активного вещества в крови уже через 6 часов одинакова, что фактически говорит об отсутствии пролонгации высвобождения действующего вещества. Об этом свидетельствует и отсутствие «плато» – необходимого атрибута препаратов пролонгированного действия, площадь под фармакокинетической кривой у обоих препаратов одинакова.

Объем мочи, количество натрия, хлора и калия, выделенных за сутки с мочой, не различались у пациентов, принимавших препараты торасемида с разными формами высвобождения . По некоторым данным, в первый час после приема препарата с немедленным высвобождением объем выделенной мочи больше, чем после приема препарата пролонгированного действия. В работе M.J. Barbanoj и соавт. отмечено, что разница в объеме мочи в первый час после приема препаратов составила 123,27 мл (578,27 мл против 455 мл). Учитывая, что импульсы в мозг от мочевого пузыря формируются при его наполнении более 150 мл, логично предположить, что этот объем не будет существенно влиять на количество позывов к мочеиспусканию. Данное предположение подтверждено в проведенном сравнительном исследовании. Так, при регулярном применении торасемида количество неотложных позывов к мочеиспусканию у препаратов с разными формами высвобождения было сопоставимо. После применения пролонгированной формы отмечались эпизоды неотложного позыва к мочеиспусканию в среднем через 1,37 и 3,03 часа, а после применения обычного торасемида – через 1,12 и 3,03 часа. При этом средние субъективные оценки интенсивности позывов по визуальной аналоговой шкале были практически идентичны: 81,25 и 74,06 у пациентов, принимавших препарат пролонгированного действия, и 83,87 и 77,2 – у принимавших торасемид обычной формы высвобождения. Исходя из сказанного, ни интенсивность позывов к мочеиспусканию, ни частота мочеиспусканий не различались в группах торасемида с разными формами высвобождения.

S. Gropper и соавт. установили, что при назначении торасемида пролонгированного высвобождения в дозе 5 мг у больных отмечается больше неотложных мочеиспусканий, чем после приема обычного торасемида в той же дозе. Поскольку доза 5 мг рекомендована для лечения АГ, то предпочтительным является применение обычного торасемида. На фоне приеме 10 мг торасемида немедленного высвобождения количество мочеиспусканий у больных больше, чем после приема 10 мг торасемида пролонгированного действия. Учитывая, что торасемид в дозе 10 мг чаще используется при лечении отеков у пациентов с ХСН, управляемый и прогнозируемый диурез обусловливает целесообразность применения обычной формы данного препарата.

Торасемид обычной формы и пролонгированного действия по-разному влияют на фиброз миокарда. Снижение фиброза миокарда подтверждено в исследовании B. Lоpez для торасемида быстрого высвобождения, но не для его пролонгированной формы (исследование TORAFIC) . Так, судя по концентрации карбокситерминального пропептида коллагена I типа в сыворотке крови, в исследовании TORAFIC долгосрочное лечение лекарственной формой торасемида с контролируемым высвобождением не оказало достоверного влияния на фиброз миокарда. Тем самым доказанная способность торасемида (Диувера) снижать количество желудочковых экстрасистол не может быть экстраполирована на торасемид с контролируемым высвобождением.

Неспособность торасемида с пролонгированным высвобождением уменьшать фиброз миокарда, возможно, связана с более низкой пиковой концентрацией действующего вещества по сравнению торасемидом немедленного высвобождения. Данной концентрации может оказаться недостаточно для запуска каскада механизмов по снижению синтеза и увеличению распада коллагена.

Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, в том числе при ХСН, заболеваниях печени, легких и почек, а также АГ. Очевидно, что Диувер с учетом его метаболической нейтральности, антиальдостероновой активности, отсутствию влияния на электролитный баланс, положительному воздействию на состояние органов-мишеней, включая способность уменьшать фиброз миокарда, а также очень хорошей переносимости следует более широко применять для лечения больных с АГ.

Выводы

На основании изложенного можно сделать следующие выводы.

2. Торасемид дает такой же антигипертензивный эффект, как индапамид и гидрохлоротиазид, но при этом превосходит их по безопасности, то есть не оказывает существенного влияния на уровень электролитов, глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови и т.д.

3. Торасемид можно использовать даже у больных со сниженной функцией почек, когда индапамид и гидрохлоротиазид неэффективны.

4. Торасемид обладает тройным антигипертензивным механизмом действия: вазодилатация, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез.

5. Торасемид обладает важнейшим дополнительным свойством – антиальдостероновым эффектом.

6. При приеме торасемида больные в 10 раз реже нуждаются в коррекции электролитных нарушений по сравнению с другими диуретиками.

7. В отличие от индапамида торасемид не влияет на интервал Q – T, что позволяет безопасно использовать его у всех категорий пациентов; это особенно важно, если у больных нет возможности регулярно проверять интервал Q – T.

8. Торасемид не активирует симпатическую нервную систему, что выгодно отличает его от других диуретиков.

9. Торасемид снижает фиброз миокарда и улучшает его геометрию, что может не только замедлять прогрессирование заболевания, но и снижать риск нарушений ритма, а также улучшать прогноз пациентов.

10. Торасемид с немедленным высвобождением (в частности Диувер) способствует снижению фиброза миокарда в отличие от торасемида пролонгированного действия.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, диуретики, торасемид

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.

2. Handler J. Maximizing diuretic therapy in resistant hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2007. Vol. 9. № 10. P. 802–806.

3. Implications of the Systolic Hypertension in the Elderly Program // Hypertension. 1993. Vol. 21. № 3. P. 335–343.

4. Ekbom T., Dahlöf B., Hansson L. et al. Antihypertensive efficacy and side effects of three beta-blockers and a diuretic in elderly hypertensives a report from the STOP-Hypertension study // J. Hypertens. 1992. Vol. 10. № 12. P. 1525–1530.

5. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party // BMJ. 1992. Vol. 304. № 6824. P. 405–412.

6. Lever A.F., Brennan P.J. MRC trial of treatment in elderly hypertensives // Clin. Exp. Hypertens. 1993. Vol. 15. № 6. P. 941–952.

7. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 18. № 288. P. 2981–2997.

8. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1991. Vol. 265. № 24. P. 3255–3264.

9. Инструкция по медицинскому применению препарата индапамид // Государственный реестр лекарственных средств: сайт. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=7553&t=grlsView (дата обращения: 28.06.2013).

10. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the antihypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. 1988. Vol. 38. № 1A. P. 190–193.

11. Friedel H., Buckley M. Torasemide A review of its pharmacological properties and therapeutic potential // Drugs. 1991. Vol. 41. № 1. P. 81–103.

12. Barr W.H., Smith H.L., Karnes HAT et al. Torasemide dose-proportionality of pharmacokinetics and pharmacodynamics // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. New York: Gustav-Fischer-Verlag Stuttgart, 1990. Vol. 8. № 1. P. 29–37.

13. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use // Drugs of Today. 1994. Vol. 30. Issue 8. P. 1–28.

14. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991. Vol. 41. Suppl. 3. P. 80–91.

15. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension // Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. 1990. Vol. 8. P. 169–181.

16. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Suppl. 1. P. 63–68.

17. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. 1988. Vol. 38. № 1A. P. 190–193.

18. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a non-diuretic dose of torasemide as once-daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients. A randomized and double-blind study // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. 1990. Vol. 8. № 1. P. 183–209.

19. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5 mg torasemide/day or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide/day // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. 1990. Vol. 8. Issue 1. P. 211–220.

20. Cosin J., Diez J. On behalf of the TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4. № 4. P. 507–513.

32. Massare J., Berry J.M., Luo X. et al. Diminished cardiac fibrosis in heart failure is associated with altered ventricular arrhythmia phenotype // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2010. Vol. 21. № 9. P. 1031–1037.

39. Клиническая фармакология: национальное руководство/ под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 976 с. (Серия «Национальные руководства»).

40. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fundam. Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 23. № 1. Р. 115–125.

41. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolongedrelease versus the conventional formulation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009. Vol. 36. № 5–6. Р. 469–477.

42. Gropper S., Albet C., Guglietta A. et al. Single-dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 99. Suppl. 1. Р. 48.

43. Gropper S., Rojas M.J., Guglietta A. et al. Single and repeated-dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 99. Suppl. 1. Р. 48.

44. Anguita M., Castro Beiras A., Cobo E. et al. Effects of prolonged-release torasemide versus furosemide on myocardial fibrosis in hypertensive patients with chronic heart failure: a randomized, blinded-end point, active-controlled study // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. № 9. P. 1204–1213.e.3.

Diuretics in arterial hypertension: benefits of torasemide

G.A. Baryshnikova1, Ye.Ye. Averin2

1 Federal State Budgetary Institution ‘Education and Research Medical Center’ of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Department of Family Medicine with the Course of Clinical Laboratory Diagnosis

2 State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education ‘Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov’

Contact person: Galina Anatolyevna Baryshnikova, [email protected]

Large international studies have demonstrated good antihypertensive efficacy of diuretics and their role in the prevention of cardiovascular complications in hypertensive patients. Mechanisms of action of different types of diuretics (loop diuretics (thiazide/thiazide-like and potassium-sparing) are discussed with special attention to loop diuretics. Since 2006, loop diuretic torasemide (Diuver) is available in Russia for the long-term treatment of arterial hypertension. Subdiuretic doses of torasemide effectively reduce blood pressure and produce no significant effects on blood potassium, glucose, uric acid and lipids.

Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Торасемид - петлевой диуретик с особыми свойствами

В.М. Горбунов, Р.Г. Оганов
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава. Москва, Россия

Torasemide - loop diuretic with specific effects

V.M. Gorbunov, R.G. Oganov
State Research Center for Preventive Medicine, State Federal Agency for Health and Social Development. Moscow, Russia Петлевой диуретик торасемид характеризуется высокой биодоступностью и пролонгированным эффектом, что обуславливает ряд благоприятных фармакодинамических свойств препарата. Торасемид обладает выраженным антигипертензивным эффектом; его можно использовать у больных артериальной гипертонией как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Преимущества торасемида перед фуросемидом при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в т.ч. в плане прогноза, были доказаны в крупных исследованиях. Фармакокинетические свойства торасемида практически не изменяются при хронической печеночной и почечной недостаточности. Побочные эффекты препарата количественно и качественно сопоставимы с таковыми у других диуретиков. Все это делает торасемид достойным более широкого применения в современной, клинической практике.
Ключевые слова : хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, петлевые диуретики, торасемид, фурасемид.

A loop diuretic torasemide is characterized by high bioavailability and prolonged action, explaining some beneficial pharmacodynamic features of the medication. Demonstrating a clear antihypertensive effect, torasemide can be used as monotherapy or combined with other antihypertensives. Torasemide benefits, comparing to furosemide, in chronic heart failure treatment have been confirmed in numerous large-scale studies. Its pharmacokynetics remains virtually unchanged in patients with chronic liver or renal failure. Adverse effects are similar to those in other diuretics, by both quality and quantity. Therefore, torasemide can be used more widely in modern clinical practice.
Key words : Chronic heart failure, arterial hypertension, loop diuretics, torasemide, furosemide.

Петлевые диуретики получили свое название потому, что действуют главным образом на восходящий отдел петли Генле. Через этот сегмент нефрона реабсорбируется 20-30% всего профильтрованного натрия. Поэтому петлевые диуретики являются наиболее сильнодействующими представителями этого класса препаратов. Петлевым диуретикам свойственно быстрое начало действия и короткая продолжительность. Ввиду этого, их область применения ограничена неотложными ситуациями, например при отеке легких. При артериальной гипертонии (АГ) петлевые диуретики используются, как правило, лишь при гипертонических кризах, резистентности к тиазидным диуретикам, а также при сопутствующей, тяжелой, хронической, почечной недостаточности (ХПН) . Однако существуют петлевые диуретики пролонгированного действия, характеризующиеся более широким спектром применения. К этой группе препаратов, наряду с пире-танидом, относится торасемид.

Особенности фармакодинамики и фармакокинетики

При назначении per os торасемид быстро абсорбируется, при этом пик концентрации в плазме достигается в течение часа. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени пропорционально возрастает при увеличении дозы при применении доз 2,5-40 мг/сут. у здоровых добровольцем или 20-200 мг у больных ХПН . Биодоступность препарата по различным данным составляет 75-100% . Время полувыведения торасемида составляет ~3-5 часов, что значительно больше соответствующего показателя для фуросемида, беметамида и даже пиретанида . Период полувыведения препарата удлиняется у пожилых больных и в незначительной степени при нарушении функции печени. Действие торасемида начинается через 1 час после приема внутрь, пик наступает через 1-2 часа, продолжительность эффекта составляет в среднем 6-8 часов.

При назначении препарата в дозе 2,5-100 мг/сут. объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно в зависимости от дозы . Однако экскреция калия при увеличении дозы торасемида практически не растет. В сравнении со стандартной дозой фуросемида 40 мг/сут., дозы торасемида 10 и 20 мг/сут. вызывают примерно одинаковую или даже чуть большую экскрецию натрия и значительно меньшую калия . Пиковый диуретический эффект дозы 2,5 мг/сут. выражен слабо, однако величина этого эффекта увеличивается линейно в зависимости от дозы . Так называемый «эффект рикошета» (rebound effect - смена повышения экскреции натрия его задержкой) более выражен для доз торасемида 10 и 20 мг/сут. Таким образом, «диуретический профиль» торасемида в дозах 2,5 и 5 мг/сут. напоминает дигидрохлортиазид, в то время как временное распределение эффекта доз 10 и 20 мг/сут. ближе к фуросемиду .

Метаболизм торасемида на 75-80% происходит в печени с образованием активных метаболитов и на 20 % в почках . Период полувыведения метаболитов от периода полувыведения основного препарата существенно не отличается .

Применение при АГ

Стандартные петлевые диуретики при АГ обычно резервируют только для больных, резистентных к традиционной терапии. Фуросемид как средство длительной медикаментозной профилактики, по-видимому, менее эффективен, чем тиазидные диуретики. Однако, фуросемид в стандартных дозах реже, чем тиазидные диуретики, вызывает у больных АГ гипокалиемию и метаболические нарушения . Торасемид характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей, чем фуросемид, продолжительностью действия, что расширяет показания для применения препарата при АГ.

Антигипертензивный эффект торасемида был подтвержден в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях . В исследовании проводилось длительное (48 недель) наблюдение за больными АГ, принимавшими торасемид. Пациенты были разбиты на две группы: «низких доз» - исходная доза 2,5 мг/сут., при неэффективности доза удваивалась; «высоких доз» - исходная доза 5 мг/сут., которая также при необходимости удваивалась. В процессе наблюдения различия в величине анти-гипертензивного эффекта в двух группах отсутствовали. На основании данного и некоторых других, цитируемых ниже, сравнительных исследований можно сделать вывод, что доза торасемида 2,5 мг/сут. для лечения АГ является оптимальной. У больных мягкой и умеренной АГ эта доза эффективна в 60-70% случаев, что сопоставимо с эффективностью наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов.

Торасемид «выдержал испытание» в нескольких сравнительных исследованиях. Препаратами сравнения были диуретики и калий-сберегающие комбинации (таблица 1). Есть все основания полагать, что эффект торасемида развивается более постепенно, чем тиазидных диуретиков; торасемид не вызывает столь выраженного пикового снижения артериального давления (АД) . Это исследование примечательно еще и тем, что в качестве препарата сравнения был избран хлорталидон, позднее изучавшийся в исследовании АLLНАТ (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать выраженные ортостатические реакции. При лечении АГ препарат можно успешно комбинировать с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и β-адреноблокаторами .

При изучении усредненных суточных профилей АД на фоне длительной терапии торасемидом и триамтереном, торасемид не изменяет циркадный ритм АД . При АГ торасемид обычно назначают один раз в сутки, при необходимости возможно назначение препарата дважды в сутки .

Таблица 1 . Сравнительные исследования антигипертензивной эффективности торасемида и других диуретиков

Применение при хронической сердечной недостаточности

Петлевые диуретики при хронической сердечной недостаточности (ХСН) используют значительно чаще других диуретиков. Целями терапии петлевыми диуретиками при ХСН являются :

• мобилизация большого избытка соли и воды в организме из интерстициальной ткани, а также из перитонеальной и плевральной полостей;
• уменьшение или ликвидация периферических отеков;
• поддержка нормального баланса натрия у больных без отеков при отсутствии резкого ограничения поваренной соли в диете.

Несмотря на различия в химической структуре, фармакодинамика петлевых диуретиков при ХСН примерно одинакова. В то же время, терапия торасемидом имеет ряд преимуществ по сравнению с лечением эталонным петлевым диуретиком фуросемидом: торасемид реже вызывает феномен «рикошета»; препарат, по-видимому, не влияет на функцию проксимальных почечных канальцев, вследствие чего его калий-уретическое действие менее выражено; биодоступность торасемида при ХСН снижается лишь незначительно .

Неудивительно, что в некоторых сравнительных исследованиях была продемонстрирована большая эффективность торасемида по сравнению с фуросемидом. В относительно давних работах с помощью двойного слепого метода сравнивалась эффективность лечения ХСН торасемидом и фуросемидом . Монотерапия 5-10 мг/сут. торасемида либо 40 мг/сут. фуросемида продолжалась в течение 4 недель у больных со II-III функциональными классами (ФК) ХСН по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA). Снижение ФК наблюдалось у 62% пациентов, лечившихся торасемидом, и 55% пациентов, принимавших фуросемид. Была отмечена тенденция к большей эффективности обеих доз в отношении клинических симптомов ХСН: периферические отеки, одышка, влажные хрипы в легких, никтурия и др. В другой работе применяли тот же самый дизайн, однако больные дополнительно получали терапию дигоксином. Результаты оказались сходными: имела место тенденция к большей эффективности торасемида в отношении ФК NYHA и клинических симптомов.

В более крупном, рандомизированном исследовании PEACH (PharmaEconomic Assessment of torаsemide and furosemide in the treatment of patients with Congestive Нeart failure) сравнивали влияние торасемида и фуросемида на клинические исходы и качество жизни (КЖ) у больных с ХСН II-III ФК . Продолжительность лечения составляла 6 месяцев. Различий в эффективности двух препаратов в отношении ФК, частоты госпитализаций и смертности не обнаружено. Несмотря на большую стоимость лечения торасемидом, оно было не менее экономически эффективным, чем лечение фуросемидом. Причиной этого была большая стоимость госпитализаций и визитов к врачу больных, принимавших фуросемид. Торасемид оказывал более выраженное благоприятное влияние на КЖ больных.

Наиболее крупным сравнительным исследованием торасемида до настоящего времени является открытое, рандомизированное исследование TORIC (TORsemide in Congestive heart failure), в котором сравнивали фиксированные дозы 40 мг/сут. фуросемида и 10 мг/сут. торасемида у > 2 тыс. больных с ХСН . Хотя авторы изначально не планировали сравнивать влияние препаратов на смертность больных, в процессе работы была доказана достоверно более низкая (p<0,05) общая и сердечно-сосудистая смертность в группе пациентов, принимавших торасемид. Лечение торасемидом оказалось предпочтительнее в отношении снижения ФК и реже вызывало гипокалиемию.

Стандартные дозы торасемида при лечении ХСН составляют 10-20 мг/сут. Возможно увеличение дозы до 100 мг/сут. При циррозах печени с асцитом тораемид назначают вместе с антагонистами альдостерона на фоне диеты с низким содержанием натрия .

Применение при ХПН

При ХПН симптоматическая терапия диуретиками увеличивает количество выделяемой мочи и способствует контролю АД. Использование петлевых диуретиков в данном случае предпочтительнее, т.к. они сохраняют эффективность даже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <10 мл/мин, в то время как тиазидные диуретики теряют эффект при СКФ Одним из путей повышения эффективности терапии ХПН является использование препаратов с наиболее высокой биодоступностью . Как показали многочисленные исследования, биодоступность торасемида порядка 90-100% сохраняется у больных с ХПН, несмотря на необходимость использования больших доз препарата. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН также не изменяется по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек. Важным представляется и то, что у торасемида больше чем у фуросемида выражена зависимость эффекта от дозы; следовательно, применение высоких доз торасемида, часто необходимое при лечении больных ХПН, более перспективно, чем назначение высоких доз фуросемида. Увеличение доз торасемида до 400 мг/сут. и фуросемида до 1000 мг/сут. у больных с ХПН вызывало увеличение диуреза и экскреции натрия. Однако, увеличение дозы торасемида, в отличие от фуросемида, не влияло на экскрецию кальция и не увеличивало активность ренина плазмы .

Предметом специальных исследований было влияние торасемида на диурез и массу тела (МТ) у больных, находящихся на гемодиализе. Эти пациенты в течение 2 недель принимали плацебо, а затем были рандомизированы в три группы: I – прием торасемида в дозе 50 мг/сут. ; II – прием торасемида в дозе 100 мг/сут. ; III – прием 125 мг/сут. фуросемида. Дозы изучаемых препаратов после двух недель лечения удваивались. Объем мочи и экскреция натрия достоверно выросли у больных, принимавших 50 и 100 мг/сут. торасемида; эти показатели еще больше увеличились при удвоении дозы. Только в группе пациентов, лечившихся (100 мг, затем 200 мг) торасемидом, диуретическая терапия предупреждала нежелательное увеличение М Т. Напротив, фуросемид в дозе 125 мг/сут. не оказывал значимого влияния на объем мочи, экскрецию натрия и МТ, и только удвоение дозы привело к увеличению экскреции натрия . Аналогичные данные, свидетельствующие о большей эффективности торасемида по сравнению с фуросемидом у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, были получены при использовании фиксированной дозы торасемида 200 мг/сут., фуросемида 500 мг/сут. .

Применение при хронической недостаточности функции печени

Как было указано выше, при циррозах печени, сопровождающихся асцитом, торасемид назначают в комбинации с антагонистами альдостерона. Во время такого лечения следует тщательно контролировать уровень электролитов плазмы, функцию почек и кислотно-щелочной баланс. Результатом терапии должно быть снижение МТ на 300-500 г/сут.

Как и при ХПН, фармакокинетические параметры торасемида при печеночной недостаточности существенно не изменяются, возможно лишь небольшое удлинение периода полувыведения препарата. Необходимо отметить, что фармакокинетика и фармакодинамика торасемида не меняются при совместном назначении препарата со спиронолактоном .

В сравнительном, 10-недельном исследовании, оценивалась эффективность торасемида 20 мг/сут. и фуросемида 50 мг/сут. у больных с циррозом печени и асцитом . Оба препарата назначались в комбинации с 200 мг/сут. спиронолактона. Эффекты обоих диуретиков на клинические показатели – МТ, асцит, отеки, были сопоставимы. Однако торасемид в меньшей степени влиял на экскрецию калия и кальция, а также магния и неорганических фосфатов. Начальной дозой торасемида для лечения больных циррозом печени, видимо, следует считать 10 мг/сут. , хотя у некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 40 мг/сут. .

Таким образом, торасемид является эффективным петлевым диуретиком. Высокая биодоступность и более длительная продолжительность действия делают применение торасемида при ряде патологических состояний более предпочтительным, чем использование традиционных диуретиков. Торасемид – перспективное средство для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Побочные эффекты торасемида количественно и качественно не отличаются от побочных эффектов других диуретиков. Препарат даже при длительном назначении практически не влияет на уровень кальция крови и метаболизм липидов . Все эти свойства делают торасемид достойным широкого применения в современной клинической практике.

В 2006 г на российском рынке появился торасемид производства компании PLIVA, под названием Диувер в дозах 5 мг и 10 мг.

Литература

1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е издание. Москва 2005; 1527 с.
2. Neugebauer G, Besenfelder E, van M llendorf E. Pharmacokinet-ics and metabolism of torasemide in man. Drug Res 1988; 38(1): 164-6.
3. Brater DC, Leinfelder J, Anderson SA. Clinical pharmacology of torasemide, a new loop diuretic. Clin Pharmacol Ther 1987; 42: 187-92.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. и др. Место диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Кардиология 2005; 8: 76-83.
5. Bоlke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of today 1994; 8: 1-28.
6. Reyes AJ. Effects of diuretics on outputs and flows of urine and urinary sodium in healthy subjects. Drugs 1991; 41(Suppl 3): 35-9.
7. Achhammer I, Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension: Experience with torasemide. Drugs 1991; 41(Suppl 3): 80-91.
8. Porcellati C, Verdecchia P, Schillaci G, et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione ar-teriosa: Studio con trolla to in doppla cecita. BasRazion Terapia 1990; 20: 407-10.
9. Baumgart P, Walger P, von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. In: Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 169-81.
10. Spannbrucker N, Achhammer I, Metz P, Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension. Drug Res 1988; 38(1): 190-3.
11. Reyes AJ, Chiesa PD, Santucci MR, et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihyper-tensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 183-209.
12. Boelke T, Piesche L. Influence of 2,5-5 mg torasemide o.d. versus 25-50 mg HCTZ/50-100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Excerpta Medica: Amsterdam 1993; 279-82.
13. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 211-20.
14. Boelke T, Achhammer I, Meyer-Sabellek WA. Blutdrucksenkung und metabolische Veranderungen bei essentiellen Hypertonikem nach Langzeitgabe unterschiedlicher Diuretika. Hochdruck 1990; 9: 40-1.
15. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7(Suppl 1): 63-8.
16. Bleske BE, Welage LS, Kramer WG, Nicklas JM. Pharmacoki-netics of torsemide in patients with decompensated and compensated congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1998; 38(8): 708-14.
17. Stauch M, Stiehl M. Controlled double blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in patients with congestive heart failure. A multi-center study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 121-6.
18. Düsing R, Piesche L. Second line therapy of congestive heart failure with torasemide. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 105-20.
19. Noe LL, Vreeland MG, Pezzella SM, Trotter JP. A pharmaeco-nomical assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin Ther 1999; 21(5): 854-6.
20. Cosin J, Diez J, TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002; 4(4): 507-13.
21. Suki W. Use of diuretics in chronic renal failure. Kidney Int Suppl 1997; 59: S33-5.
22. Clasen W, Khartabil T, Imm S T, Kinder J. Torasemide for diuretic treatment of advanced chronic renal failure. Drug Res 1988; 38(1): 209-11.
23. Stolear IC, Achhammer I, Georges B. Efficacy of torasemide in the treatment of patients with high-grade renal failure on dialysis. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gus-tav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 259-67.
24. Schutz W, Dцrfler A, Stiehl L, Achhammer I. Double-blind clinical trial investigating the efficacy and long-term tolerance of torasemide 200 mg p.o. compared with furosemide 500 mg p.o. and placebo p.o. in patients with chronic renal failure on haemodialysis, multicenter study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 249-57.
25. Fiaccadori F, Passeti G, Pedretti G, et al. Comparative analysis of torasemide and furosemide in liver cirrhosis. Cardiology 1994; 84(Suppl 2): 80-6.
26. Brunner G, Estrada E, Plesche L. Efficacy and safety of to-rasemide (5 to 40 mg o.d.) in the treatment of oedema in patients with hydrppically decompensated liver failure. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Excerpta Medica: Amsterdam 1993; 27-30.