Преждевременное половое созревание (ППС) - нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартного отклонения (2,5 SD или σ) ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей. В настоящее время в большинстве стран мира половое созревание считают преждевременным при наличии любых его признаков у девочек белой расы до 7 лет и негроидной расы до 6 лет жизни.
Код по МКБ-10
E30.1 Преждевременное половое созревание
E30.8 Другие нарушения полового созревания
E22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза
Эпидемиология
Преждевременное половое созревание встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста преждевременное половое созревание составляет 2,5–3,0%. У 90% девочек полная форма преждевременного полового созревания обусловлена патологией центральной нервной системы (ЦНС), в том числе на фоне объемных образований мозга (45%). Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева выявляют у 5%, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников - у 2,6% девочек с преждевременным половым созреванием. Преждевременное телархе встречают у 1% девочек в возрасте до 3 лет и оно в 2–3 раза превышает частоту истинных форм преждевременного полового созревания. Частота врожденной гиперплазии коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 лет.
Причины преждевременного полового созревания
ГТ-зависимое преждевременное половое созревание может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамо-гипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной ГТ-зависимого преждевременного полового созревания признают наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства.
Преждевременное пубархе может быть обусловлено избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома). Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек редко.
Преждевременное телархе и менархе (встречают крайне редко) может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулезоклеточных опухолей яичников, врожденного и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван-Вика–Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хорионический гонадотропин и гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. ГТ-независимое изосексуальное преждевременное половое созревание возникает при синдроме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, когда преждевременное телархе и менархе развиваются в результате врожденной мутации гена рецепторного белка (GSα-протеина), что обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов.
У девочек с частичным преждевременным половым созреванием возможен спонтанный регресс вторичных половых признаков, и дальнейшее развитие ребенка происходит в соответствии с возрастными нормативами. С другой стороны, фоновое состояние, вызвавшее появление вторичного полового признака, может по принципу обратной связи активировать гипоталамические структуры и привести к полному преждевременному половому созреванию.
Формы
Официально принятой классификации преждевременного полового созревания не существует. В настоящее время выделяют гонадотропинзависимое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) преждевременное половое созревание. Согласно МКБ-10, гонадотропинзависимое (ГТ-зависимое) преждевременное половое созревание обозначают как преждевременную половую зрелость центрального происхождения. ГТ-зависимое преждевременное половое созревание всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.
Больные с ГТ-независимым преждевременным половым созреванием в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления. Частичное ГТ-независимое преждевременное половое созревание характеризуется преждевременным развитием одного из признаков половой зрелости - молочных желез (преждевременное телархе), лобкового оволосения (преждевременное пубархе), менструаций (преждевременное менархе), реже - 2 признаков (телархе и менархе).
Преждевременное телархе - одно- или двустороннее увеличение молочных желез до Ма2 по Таннеру, чаще левой молочной железы. При этом, как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, не появляются половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов.
Преждевременное пубархе - оволосение лобка у девочек 6–8 лет, не сочетающееся с развитием других признаков полового созревания. Если преждевременное пубархе появляется у девочек, имеющих вирилизацию наружных половых органов, то его относят к гетеросексуальному гонадо-тропин-рилизинг-гормон-независимому преждевременному половому созреванию (ГнРГ-независимому).
Преждевременное менархе - наличие циклических маточных кровотечений у девочек младше 10 лет в отсутствие других вторичных половых признаков.
Диагностика преждевременного полового созревания
Основная цель диагностики преждевременного полового созревания:
- определение формы заболевания (полная, частичная);
- выявление характера активации преждевременного полового созревания (ГТ-зависимое и ГТ-независимое);
- определение источника избыточной секреции гонадотропных и стероидных гормонов.
Анамнез и физикальное обследование
Обязательные для всех девочек с любыми признаками преждевременного полового созревания методы:
- сбор анамнеза;
- физикальное обследование и сопоставление степени физического и полового созревания по Таннеру с возрастными нормативами;
- измерение артериального давления у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием;
- уточнение психологических особенностей пациентки.
Лабораторные методы
Определение уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), кортизола, свободного Т4 и свободного Т3. Однократное определение уровня ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике преждевременного полового созревания.
Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных гормонов
Пробу с синтетическим аналогом ГнРГ проводят в утренние часы после полноценного сна. Поскольку секреция гонадотропинов имеет импульсный характер, исходные значения ЛГ и ФСГ следует определить дважды - за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно в/в в дозе 25–50 мкг/м 2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 15, 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми 3 наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение уровня ЛГ определяют, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ - через 60–90 мин. Повышение уровня ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 5–10 МЕ/л, указывает на развитие полного ГТ-зависимого преждевременного полового созревания. Повышение уровня ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторелином у больных с преждевременным телархе свидетельствует о низкой вероятности развития ГТ-зависимого преждевременного полового созревания. У детей с другими частичными формами преждевременного полового созревания уровень ЛГ и ФСГ после пробы равен таковому у детей в возрасте до 8 лет.
Малую пробу с глюкокортикоидами нужно проводить у девочек с преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон, преднизолон), следует принимать внутрь в течение 2 дней. Суточная доза дексаметазона должна составлять 40 мкг/кг, а преднизолона у девочек младше 5 лет - 10 мг/кг, 5–8 лет - 15 мг/кг. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь утром накануне приема препарата и наутро 3-го дня (после 2-го дня приема). В норме в ответ на прием препарата происходит снижение уровня 17-ОП, ДГЭАС и тестостерона на 50% и более. Отсутствие динамики концентрации гормонов позволяет предположить наличие андрогенпродуцирующей опухоли.
Пробу с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия (тетракозактидом) проводят при обнаружении повышенного содержания в плазме крови 17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном уровне кортизола в целях исключения неклассической формы ВГКН. Пробу необходимо проводить в условиях стационара, так как возможны резкое повышение артериального давления и развитие аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид [α-(1-24)-кортикотропин] вводят в дозе 0,25–1 мг п/к или в/в сразу после забора венозной крови в 8–9 ч утра. При введении короткоживущего препарата пробу оценивают через 30 и 60 мин. После введения тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производят как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ОП и кортизола. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую форму ВГКН при повышении исходного уровня 17-ОП на 20–30% или более чем на 6 SD от исходного уровня. Уровень стимулированного 17-ОП, превышающий 51 нмоль/л, служит наиболее значимым маркером неклассической формы ВГКН. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно ориентироваться на индекс дискриминации:
Д = + - }