Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения. Эверолимус - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить - лекарственный справочник гэотар Описание активного компонента

Описание активного компонента

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Режим дозирования

Принимают внутрь.

В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.

У дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу.

Беременность и лактация

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут. Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных примененией указанных лекарственных средств.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.

В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.

Лекарственное взаимодействие

На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С mах на 58% и AUC - на 63% (данная комбинация не рекомендуется).

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.

Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.

CEPTИKAH®

Регистрационный номер : ЛС-002281 от 07.02.2012.

Торговое название : Сертикан®.

Международное непатентованное название (МНН): эверолимус.

Лекарственная форма. Таблетки диспергируемые.

Состав.

1 таблетка диспергируемая содержит: активное вещество - эверолимус 0.1 мг или 0.25 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0.01 мг или 0.025 мг, лактозы моногидрат 0.89 мг или 2.225 мг, гипромеллоза 4.00 мг или 10.00 мг, магния стеарат 0.50 мг или 1.25 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3.0 мг или 7.50 мг, кросповидон 20.00 мг или 50.00 мг, лактоза безводная 71.50 мг или 178.75 мг.

Описание.

Таблетки диспергируемые 0.1 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка «I», на другой - «NVR».

Таблетки диспергируемые 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка «JO», на другой - «NVR».

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.

АТХ код: L04АА18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество препарата Сертикан - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP(так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP- это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста. пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация (С mах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя площадь под кривой (AUC) относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI0,76-1,07). Влияние пищи: С mах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, Сертикан следует принимать или только с пищей или только без нее.

Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени

связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии.

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые, в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Т max составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения С max составляют 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 и 131±59 нгч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Со эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл, соответственно (С о - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С о в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Нарушения функции печени.

У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время было > 1,3 INR (пролонгация > 4 секунд) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Нарушения функции почек.

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м 2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ±3,0 л/ч/м 2 , период полувыведения -.30 ±11 ч. Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м 2 (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ±27 нг*ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.

Взрослые пациенты.

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса, эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется.

Пациенты негроидной расы.

На основании анализа фармакокинетики популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.

Влияние экспозиции на эффективность.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Показания к применению.

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение препарата Сертикан с полной дозой циклоспорина повышает риск развития дисфункции почек.

Для того, чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

В клинических испытаниях препарат Сертикан применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан с другими, чем указано выше, препаратами.

Следует соблюдать осторожность при использовании индукционной терапии тимоглобулином (кроличий антитимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан /циклоспорин/кортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан /циклоспорин/кортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные по применению препарата Сертикан у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека.

Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарарт Сертикан, не следует кормить грудью.

Применение у детей.

Данных по применению препарата Сертикан у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов." Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан в педиатрии при трансплантации почки.

Способ применения и дозы.

Препарат применяется в виде дисперсии (мелкие твердые частицы в воде).

Суточную дозу препарата Сертикан всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней (на основании базальной концентрации эверолимуса).

Представители негроидной расы.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

Клинический опыт применения препарата Сертикан у пациентов в возрасте > 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте > 65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс А или В) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин > 34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин < 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (пролонгация протромбинового времени > 4 секунд). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс С) эверолимус не изучался. Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с Со > 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с Со < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан, основываясь на значениях Со эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (Со< 50 нг/мл).

Препарат Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приема препарата (Со мониторинг) составляют: в период до 1 месяца - 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев -75-150 нг/мл; 4-5 месяцев - 50-100 нг/мл; 6-12 месяцев - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет < 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл.

Поместите диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Добавьте воды до отметки 5 мл. Подождите 90 сек, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии введите содержимое шприца прямо в рот. Ополосните шприц, набрав 5 мл воды, и введите содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды. Прием из пластмассовой чашки

Поместите диспергируемые таблетки количество препарата Сертикан в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Оставьте чашку примерно на 2 минуты, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтайте содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Сразу ополосните чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпейте содержимое.

Введение через носо-желудочный зонд.

Поместите диспергируемые таблетки количество препарата Сертикан в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождите 90 сек, слегка вращая стакан. Наберите дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) введите через носо-желудочный зонд. Ополосните стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и введите через зонд. После этого промойте зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан носо-желудочный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это необходимо производить до введения количество препарата Сертикан. Не следует смешивать эти два препарата.

Побочное действие.

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе клинических исследований, из которых 5 - с участием пациентов с de-novo трансплантированной почкой (объединенные данные от 2497 пациентов), 2-е участием пациентов с de-novo трансплантированным сердцем (объединенные данные от 1531 пациентов). В этих рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях препарат Сертикан применяли в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия,

гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия, впервые выявленный сахарный диабет.

Нарушения со стороны сердца: очень часто -перикардиальный выпот 2 .

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, лимфоцеле 3 ,

венозный тромбоз, тромбоз трансплантированного органа, редко - лейкоцитокластический

васкулит 5 .

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - плевральный выпот 2 ; нечасто - интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрасферазы, гамма-глутамилтрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто - сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия 3 ; нечасто - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - отек, боль, замедление репаративных процессов.

1 - Был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут;

2 - При трансплантации сердца;

3 - При трансплантации почки;

4 - преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

5 - данные постмаркетинговых исследований.

В контролируемых клинических исследованиях с участием 2781 пациентов, получающих Сертикан (1,5 мг или 3,0 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 2,9%, у 1,0% - злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,40% пациентов. Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии. Профиль безопасности препарата в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-х основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении препарата Сертикан вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкие среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы. Низкий уровень вирусной инфекции, в первую очередь цитомегаловируса (ЦМВ) у пациентов после трансплантации сердца и почек и ВК вируса (полиомавируса 1 типа) у пациентов после трансплантации почек, отмечался при назначении иммуносупрессивной терапии с использованием препарата Сертикан у пациентов с пересаженной почкой.

При применении m-TOR -ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан и/или назначения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

Сочетанное применение препарата Сертикан с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун® Неорал®) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и С mах - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса. Клиническая значимость влияния препарата Сертикан на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4).

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С mах на 58% и AUC - на

63%. Комбинированное применение препарата Сертикан с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатж (субстрат Р-гликопротеина) Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует отслеживать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Другое возможное взаимодействие.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства - флуконазол, антибиотики – макролиды, эритромицин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов - верапамил, никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц). Индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный), противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан.

Вакцинация.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания.

Лечение препаратом Сертикан должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.

Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены.

У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Применение Сертикана ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии.

При применении препарата Сертикан совместно с циклоспорином у пациентов с de-novo трансплантированной почкой возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ингибиторов кальциневрина (ИКН), отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на Сертикан. Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии Сертиканом и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на Сертикан у данного контингента больных не установлена. У пациентов, получающих Сертикан, должен проводиться мониторинг уровня протеинурии.

Совместное применение препарата Сертикан и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии.

На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата.

Сертикан, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению посттрансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота.

На фоне применения препарата Сертикан повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови.

Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Преклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Сертикан, являются группой риска развития инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВК вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC-вирус-ассоциированной прогрессирующий множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики.

В клинических исследованиях препарата проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), на протяжении 12 месяцев после трансплантации.

У "больных с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.

Совместное применение препарата Сертикан с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан, следует мониторировать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.) Исследования влияния, препарата Сертикан на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Форма выпуска.

Таблетки диспергируемые 0,1 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией в картонной пачке. Таблетки диспергируемые 0,25 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией в картонной пачке.

Условия хранения.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.

3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.

Отпускают по рецепту.

Производитель. « Новартис Фарма АГ», Швейцария.

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Эверолимус

Химическое название

Дигидрокси-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксициклогексил]пропан-2-ил]-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-азатрициклогексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентон

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Эверолимус

Код CAS

Применение при беременности и кормлении грудью

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика. Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. TC max — 1-2 ч. TC ss — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C max — 6,5-15,7 и 12,3-28,3 нг/мл соответственно; AUC — 44-106 и 72-160 нг х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2,0-6,2 и 2,5-11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0,86-0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5-15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17-73% (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5-5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками — 74%. Объем распределения — 235-449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс — 8, л/ч (отклонение — 27%). T 1/2 — 21-35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49-1,92 кв.м), массы тела (11-77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2-12,2 л/ч/кв.м; T 1/2 — 19-41 ч. У детей 1-16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60-114 нг х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7-6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16-70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.

Показания. Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС .

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст.

С осторожностью. Печеночная недостаточность, ХПН , беременность. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Дозирование. Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Побочное действие. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС : часто — повышение АД , лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ , ACT, ГГТ .

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).

Передозировка. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 , является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 , потенциально увеличивающим концентрации ЛС , метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6 , имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4 /Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и C max — на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4 ), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает C max на 58% и AUC — на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4 ) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания. Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4 , при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед — 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед — 700-900 нг/мл; 9-12 нед — 550-650 нг/мл; 13-52 нед — 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125-353; 3-й мес — 46-216; 6-й мес — 22-142; 12-й мес — 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС .

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС , необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС .

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС , оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Входит в состав препаратов

ЖНВЛП

ОНЛС

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Производное сиролимуса;ингибирует антиген-активированную пролиферацию Т-клеток и соответственно клональную экспансию, вызываемую специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином 2 и интерлейкином 15. Также ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.

После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 1-2 ч. При приеме препарата с очень жирной пищей максимальная концентрация и системная экспозиция снижаются на 60 и 16 % соответственно. Связь с белками плазмы ~74 %. Объем распределения 5,31 ± 1,52 л/кг. Биотрансформация: главным образом в печени, в некоторой степени - в кишечной стенке путем моногидроксилирования и О-деалкилирования с участием CYP34 и Р-гликопротеина, до двух основных неактивных метаболитов. В системном кровотоке находится в основном . Элиминация с фекалиями (80 % в виде метаболитов), мочой (5 % в виде метаболитов). Время достижения максимальной концентрации 1-2 ч. При приеме внутрь в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл соответственно. Системная экспозиция 75 ± 31 и 131 ± 59 нг×ч/мл соответственно. Клиренс креатинина 8,8 л/ч (разброс - 27 %). Период полувыведения 28 ± 7 ч.

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию ( и глюкокортикостероиды).

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Гиперчувствительность, детский возраст.

Печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, беременность. Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Внутрь только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности) сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1,4 % случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1,3 %); другие типы малигнизации (1,2 %).

В экспериментальных исследованиях было показано, что обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата.

Лечение: симптоматическое.

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает системную экспозицию эверолимуса на 168 % (46-365 %) и максимальную концентрацию - на 82 % (25-158 %) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает максимальную концентрацию на 58 % и системную экспозицию- на 63 %.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина ( , никардипин, ) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, ) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на другие лекарственные формы и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку взаимодействует с эверолимусом возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 месяц после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 недели - 1000-1400 нг/мл; 5-8 недель - 700-900 нг/мл; 9-12 недель - 550-650 нг/мл; 13-52 недель - 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й месяц - 125-353; 3-й месяц - 46-216; 6-й месяц - 22-142; 12-й месяц - 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если клиренс креатинина менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 месяца; менее 135 нг/мл - на 6-й месяц; менее 100 нг/мл - после 6 месяцев.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуют проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими препаратами и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных лекарственных средств, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.