Для врожденной агаммаглобулинемии брутона характерны следующие признаки. Болезнь и синдром брутона. Синдром врожденной недостаточности iga

Болезнь Брутона – явление довольно редкое, но, тем не менее встречающееся. Это заболевание основано на генетической предрасположенности, то есть при недостатке выработки организмом антител, способных сопротивляться вирусам.

Немного о патологии

Эта патология – иммунодефицит, переданный по наследству и вызванный мутационными изменениями в генах для кодирования тирозинкиназы Брутона или обмена внутриклеточного сигнала. Эта болезнь в свое время правильно сформулирована ученым в 52 году прошедшего столетия, а сам ген и был назван в его честь.

Молекулы участвуют в созревании и обмене энергии на межклеточном уровне. Ген был найден на Х-хромосоме, кодирующей более 500 аминокислот, необходимых для окончательного формирования тирозинкиназы.

Мутационные изменения болезни не дают возможности развиваться и в дальнейшем функционировать В-лимфоцитам, назначение которых – это выработка антител и клеток памяти. Здорового человека отличает то, что эти клетки перерастают в B–лимфоциты, а у больных людей их количество небольшое и они менее активны.

Такие органы, как селезенка, аденоиды, кишечник, лимфоузлы и миндалины у больных этой патологией имеют маленькие параметры размеров либо отсутствовать могут полностью. Гипогаммаглобулинемия – эта патология вызвана недостатком клеток B-лимфоцитов в соотношении с уменьшением размера и количества антител.

Симптомы заболевания

Инфекции, провоцирующие это заболевание, могут начать свое развитие с раннего возраста и сохраняться на прежнем уровне всю жизнь. Агаммаглобулинемия Брутона проявляется в уязвимости организма к вирусным заболеваниям, в их числе гнойные воспалительные процессы, гемофилия и синегнойная палочка.

Поражения кожных покровов спровоцировано стрептококками группы A и стафилококками. Проявления на эпидермисе может быть в виде абсцесса, фурункул и целлюлита. Экзема напоминает аллергические высыпания на коже.

Иные инфекционные заболевания охватывают такие проявления, как бактериальная диарея, менингит и сепсис. Больные могут быть поражены аутоиммунными наследственными патологиями, артритами и тромбоцитопенией.

Регулярная подверженность пациента инфицированию может привести к менингоэнцефалиту или энцефалиту, который впоследствии приводят к летальному исходу. А также на теле появляется отечность и кожные высыпания в местах разгибания суставов.

Симптоматика по возрасту

У представителей сильного пола могут развиваться такие заболевания:

• последняя стадия отита;
• воспаление легких;
• вирус гриппа B;
• менингококки и стафилококки.

У детей в возрастной категории до 12 лет по причине этой патологии развивается бактериоз, заключенный в отдельные капсулы. Инфицирование, полученное от внешних негативных факторов, развивает средний отит, пневмонию, синусит и вирус гриппа В. Все эти полученные заболевания плохо поддаются лечению.

Во взрослом возрасте проблемы, связанные с высыпаниями на коже остаются надолго из-за постоянного питания стафилококковой или стрептококковой инфекциями, а средний отит постепенно перерастает в хронический синусит.

И маленькие дети и люди в любом возрасте могут быть поражены аутоиммунными заболеваниями.

Данные на основании осмотра специалистами показывают, что малыши мужского пола имеют небольшие параметры веса и роста, из-за того, что они не могут развиваться по причине болезни Брутона. Лимфоузлы или миндалины при осмотре могут не определяться вообще, или быть крайне маленькими.

Сама патология может быть выявлена только тогда, когда наступит ухудшение самочувствия ребенка, то есть он заболеет вирусным заболеванием и никакие медицинские препараты, в их числе антибиотики, не смогут помочь. Но также не исключено и развитие гангрены в виде язв на коже и наличии целлюлита на нижних конечностях.

Клиническая картина заболевания

После рождения у ребенка патология ни в чем не проявляется, так как содержание иммуноглобулина находится на нормальном уровне. Но на 3–5 месяце жизни, возможно, возникновение сепсиса или пиодермии, которые не поддаются лечению антибиотиками. Далее, болезнь поражает легкие, среднее ухо и желудочно-кишечный тракт. Отмечается наличие таких патологий, как менингит, остеомиелит и пансинусит.

Диагностика патологии

Ранее выявление болезни Брутона поможет избежать ее дальнейшего развития и летальных исходов от инфекций и легочных заболеваний. Сам факт патологии подтверждается отсутствием или очень низким уровнем лимфоцитов B, то при этом высоким уровнем лимфоцитов T.

Все это определяется на основании молекулярного анализа, который можно сделать на стадии беременности у матери – носителя такого гена. Анализ на иммуноглобулины, показывающий менее 100 единиц указывает на подтверждение этого заболевания. Иногда болезнь Брутона обнаруживается после 20 лет, потому что в белке произошла мутация.

Лабораторные анализы включают в себя:

• Проведение измерений количественных показателей иммуноглобулина Е и А, тестирование на антитела, причем последние лучше всего измерять по достижению 6 месяцев в период снижения материнских антител. В случае обнаружения менее 100 единиц этих показателей, это означает, что болезнь Брутона присутствует.
• После определения запредельно низкого уровня антител необходимо выполнить подтверждение такого выявления значения. В случае если белок, расположенный на поверхности В-лимфоцитов тоже ниже 100 единиц, но значение по анализу лимфоцитов Т-клеток увеличиваются.
• Далее, следует анализ, необходимый для определения чувствительности к вакцинам, например, пневмококковой.

Такими способами можно удостовериться о наличии заболевания Брутона.

Наряду с основными проводимыми исследованиями, следует постоянно держать на контроле состояние легких, как правило, это выполняется для детей в возрасте от 5 лет.

Лечение болезни

Для поддержания жизненных функций организма необходима терапия на протяжении всей жизни. Как правило, применяется внутривенная вакцинация иммуноглобулином или нативной плазмой, взятой от здоровых доноров.

При признании патологии в первый раз, проводиться заместительное лечение для насыщения до нормального уровня иммуноглобулина свыше 400 единиц. Если в это время у больного не наблюдается воспалительных и гнойных процессов, то можно далее продолжать ставить эту вакцину в качестве профилактики.

Если есть такое заболевание, как гнойнй абсцесс, независимо от места его расположения, требуется проведение лечения с помощью антибиотиков.

При лечении симптоматики заболевания выполняется промывание носовых пазух обеззараживающими средствами, вибрационный массаж грудной клетки и дренаж постуральный легких.

Прогнозы патологии

Если болезнь Брутона обнаружена у человека в раннем возрасте, до наступления более тяжелого ее проявления, то правильно назначенная и своевременно выполняемая терапия поможет сохранить нормальную жизнедеятельность.

Но, тем не менее статистикой подтверждается, что множество случаев заболевания обнаруживаются поздно в период воспалительных процессов, то такое обстоятельство грозит неблагоприятному дальнейшему развитию патологии.

Профилактические мероприятия

Это заболевание имеет генетическое происхождение, поэтому любые профилактические меры воздействия здесь бессильны. Чтобы не допустить проявление патологии, семейным парам пред рождением ребенка следует провериться и получить консультацию специалиста. Если же у новорожденного имеются признаки этого заболевания, то следует выполнять следующее:

• проведение терапевтических мероприятий;
• грамотно назначенная терапия;
• проведение вакцинации инактивированными препаратами.

Генетические патологии - это редкие врожденные заболевания, которые сложно предвидеть заранее. Они возникают еще в тот момент, когда происходит формирование эмбриона. Чаще всего они передаются от родителей, но так происходит не всегда. В некоторых случаях нарушения в генах возникают самостоятельно. Одной из подобных патологий считается болезнь Брутона. Она относится к первичным Данное заболевание открыто недавно, в середине 20 века. Поэтому оно не полностью изучено докторами. Встречается оно довольно редко, только у мальчиков.

Болезнь Брутона: история изучения

Данная патология относится к Х-сцепленным хромосомным аномалиям, передающимся на генетическом уровне. Болезнь Брутона характеризуется нарушениями в Основным её симптомом является восприимчивость к инфекционным процессам. Первое упоминание об этой патологии приходится на 1952 год. В то время американский учёный Брутон изучал анамнез ребенка, болеющего более 10 раз в 4-летнем возрасте. Среди инфекционных процессов у данного мальчика встречались сепсис, пневмония, менингит, воспаления верхних дыхательных путей. При обследовании ребенка было установлено, что антитела к этим заболеваниям отсутствуют. Иными словами, после перенесенных инфекций иммунного ответа не наблюдалось.

Позже, в конце 20 века, болезнь Брутона снова изучалась докторами. В 1993 году врачам удалось определить дефектный ген, вызывающий нарушение иммунитета.

Причины возникновения болезни Брутона

Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) чаще всего носит наследственный характер. Дефект считается рецессивным признаком, поэтому вероятность рождения ребенка с патологией составляет 25 %. Носителями мутантного гена являются женщины. Это связано с тем, что дефект локализуется в Х-хромосоме. Тем не менее заболевание передается только мужскому полу. Основной причиной агаммаглобулинемии является дефектный белок, входящий в состав гена, кодирующего тирозинкиназу. Помимо этого болезнь Брутона может быть и идиопатической. Это значит, что причина её появления остаётся невыясненной. Среди факторов риска, влияющих на генетический код ребенка, выделяют:

1. Злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами во время беременности.
2. Психоэмоциональное перенапряжение.
3. Воздействие ионизирующего облучения.
4. Химические раздражители (вредное производство, неблагоприятная экология).

Каков патогенез заболевания?

Механизм развития болезни связан с дефектным белком. В норме ген, отвечающий за кодирование тирозинкиназы, участвует в процессе образования В-лимфоцитов. Они представляют собой иммунные клетки, которые отвечают за гуморальную защиту организма. Из-за несостоятельности тирозинкиназы В-лимфоциты не созревают полностью. Вследствие этого они не способны вырабатывать иммуноглобулины - антитела. Патогенез болезни Брутона заключается в полном блокировании гуморальной защиты. В результате этого при попадании инфекционных агентов в организм антитела к ним не вырабатываются. Особенностью данного заболевания является то, что иммунитет способен бороться с вирусами, несмотря на отсутствие В-лимфоцитов. Характер нарушения гуморальной защиты зависит от степени выраженности дефекта.

Болезнь Брутона: симптомы патологии

Патология впервые дает о себе знать в грудном возрасте. Чаще всего болезнь проявляется к 3-4-му месяцу жизни. Это объясняется тем, что в данном возрасте организм ребёнка перестают защищать материнские антитела. Первыми признаками патологии могут стать болезненная реакция после вакцинации, кожные высыпания, инфекции верхних или нижних дыхательных путей. Тем не менее грудное вскармливание ограждает малыша от воспалительных процессов, так как материнское молоко имеет в своём составе иммуноглобулины.

Болезнь Брутона манифестирует примерно к 4 годам. В это время ребенок начинает контактировать с другими детьми, посещает детский сад. Среди инфекционных поражений преобладает менинго-, стрепто- и стафилококковая микрофлора. Вследствие этого дети могут быть подвержены гнойным воспалениям. К наиболее часто встречающимся заболеваниям относят пневмонию, синусит, отит, гайморит, менингит, конъюнктивит. При несвоевременном лечении все эти процессы могут перейти в сепсис. Также проявлением болезни Брутона могут быть дерматологические патологии. Из-за сниженного иммунного ответа микроорганизмы быстро размножаются на месте ран и царапин.

Помимо этого к проявлениям заболевания относятся бронхоэктазы - патологические изменения в лёгких. Симптомами являются одышка, боли в области груди, иногда кровохарканье. Также возможно появление воспалительных очагов в органах пищеварения, мочеполовой системы, на слизистых оболочках. Периодически наблюдаются припухлость и болезненность в суставах.

Диагностические критерии заболевания

К первому диагностическому критерию стоит отнести частую заболеваемость. Дети, страдающие патологией Брутона, переносят более 10 инфекций в год, а также несколько раз в течение месяца. Заболевания могут повторяться или сменять друг друга (отит, тонзиллит, пневмония). При осмотре зева отмечается отсутствие гипертрофии миндалин. То же касается и пальпации периферических лимфатических узлов. Также следует обратить внимание на реакцию малыша после вакцинации. Существенные изменения наблюдаются в лабораторных анализах. В ОАК отмечаются признаки воспалительной реакции (повышенное число лейкоцитов, ускоренная СОЭ). При этом количество иммунных клеток снижено. Это отражается в лейкоцитарной формуле: малое число лимфоцитов и повышенное содержание нейтрофилов. Важным исследованием является иммунограмма. В ней отражается снижение или отсутствие антител. Этот признак позволяет поставить диагноз. Если у доктора имеются сомнения, можно провести генетическое обследование.

Отличия болезни Брутона от схожих патологий

Данную патологию дифференцируют с другими первичными и Среди них - агаммаглобулинемия швейцарского типа, ВИЧ. В отличие от этих патологий для болезни Брутона характерно нарушение только гуморального иммунитета. Это проявляется тем, что организм способен бороться с вирусными агентами. Данный фактор отличается от агаммаглобулинемии швейцарского типа, при которой нарушается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Чтобы провести дифференциальную диагностику с синдромом Ди Джорджи, необходимо сделать (аплазия тимуса) и определить содержание кальция. Для исключения ВИЧ-инфекции проводится пальпация лимфатических узлов, ИФА.

Методы лечения агаммаглобулинемии

К сожалению, полностью победить болезнь Брутона невозможно. К методам лечения агаммаглобулинемии относят заместительную и симптоматическую терапию. Главной целью считается достижение нормального уровня иммуноглобулинов в крови. Количество антител должно быть приближено к 3 г/л. Для этого используют гамма-глобулин из расчета 400 мг/кг массы тела. Концентрация антител должна быть увеличена в период острых инфекционных заболеваний, так как организм не может справиться с ними самостоятельно.

Помимо этого проводится Чаще всего назначают антибактериальные препараты «Цефтриаксон», «Пенициллин», «Ципрофлоксацин». При кожных проявлениях необходимо местное лечение. Также рекомендуется промывание слизистых оболочек антисептическими растворами (орошение горла и носа).

Прогноз при агаммаглобулинемии Брутона

Несмотря на пожизненную заместительную терапию, прогноз при агаммаглобулинемии благоприятный. Постоянное лечение и профилактика инфекционных процессов сводят заболеваемость к минимуму. Обычно пациенты остаются трудоспособными и активными. При неправильном подходе к лечению возможно развитие осложнений вплоть до сепсиса. В случае запущенных инфекций прогноз неблагоприятный.

Профилактика болезни Брутона

При наличии патологии у родственников или подозрении на неё необходимо провести генетическое обследование еще во время первого триместра беременности. Также к профилактическим мерам следует отнести пребывание на воздухе, отсутствие хронических инфекций и вредного воздействия. Во время беременности матери противопоказаны стрессы. К вторичной профилактике относятся витаминотерапия, введение гамма-глобулина, здоровый образ жизни. Также важно избегать контактов с инфицированными людьми.

ГЛАВА 3. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Определение, клинические проявления и классификация иммунодефицитных состояний. Классификации первичных ИДС. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением В-клеточного звена. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением Т-клеточного звена. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты. Первичные дефициты фагоцитарного звена врожденного иммунитета. Первичные дефициты системы комплемента. Предварительная диагностика первичных ИДС. Определение, основные причины формирования вторичных иммунодефицитов. Физиологические (возрастные) иммунодефициты. Роль предшествующих заболеваний, ятрогенных факторов, неблагоприятных экологических факторов и факторов риска образа жизни в возникновении вторичных ИДС.

В функционировании иммунной системы, как и любой другой системы организма, могут возникать нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных прежде всего для этой системы. Одним из самых распространенных вариантов таких нарушений являются иммунодефицитные состояния (ИДС), характеризующиеся неспособностью иммунной системы развивать нормальный иммунный ответ.

Иммунодефицитные состояния (ИДС) – это снижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению иммунологического реагирования, к снижению или к формированию неадекватного врожденного или адаптивного иммунного ответа на самые различные патогены и антигены, в первую очередь – на инфекционные.

Необходимо отличать понятие иммунодефицит от понятия иммунологической толерантности, при которой также снижен или отсутствует иммунный ответ. В отличие от иммунодефицита, иммунологическая толерантность всегда специфична, то есть она формируется только против одного конкретного антигена или группы антигенов. При иммунодефицитных состояниях, как правило, снижается иммунологическая реактивность в целом.

Наличие ИДС в первую очередь приводит к снижению противоинфекционной защиты организма, что клинически проявляется в повышении инфекционной заболеваемости.

Для ИДС с преимущественным поражением В-клеточного звена адаптивного иммунитета характерно возникновение рецидивирующих инфекций, в том числе вызванных стафилококками, стрептококками, пневмококками, возбудителями кишечных инфекций и др.

При ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного звена адаптивного иммунитета в дополнение ко многим бактериальным инфекциям возникают инфекционные заболевания, вызванные такой условно-патогенной флорой, как грибы Candida, вирусы (герпес, цитомегаловирус, аденовирусы), пневмоцисты, внутриклеточные бактерии (микобактерии, уреаплазмы и др.). Характерна также склонность к генерализации туберкулезной инфекции, повышена частота гельминтозов.

Первичные ИДС могут быть также обусловлены дефектами компонентов врожденного иммунитета. Эти дефекты могут затрагивать самые разные звенья системы врожденного иммунитета: компоненты и ингибиторы системы комплемента, дефекты фагоцитарных клеток, NK-клеток, рецепторов и транспортных молекул (ТАР), участвующих в процессинге антигенов. В связи с интенсивными исследованиями в этой области, которые проводятся с применением современных генетических и молекулярно-биологических методов, выявляются все новые варианты первичных ИДС врожденного иммунитета, а также сочетанных ИДС врожденного и адаптивного иммунитета. Как правило, первичные ИДС врожденного иммунитета проявляются в виде самых различных инфекционных заболеваний, например:

· Дефицит компонентов комплемента (С1, С4, С2; С3, С5-9 и др.) приводит к рецидивирующим генерализованным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Neisseria meningitidis, пневмококк, гемофильная палочка). Часто встречается системная красная волчанка.

· Дефекты фагоцитарной системы клинически чаще проявляются в виде инфекционных поражений кожи и паренхиматозных органов, например, вызываемых стафилококками и клебсиеллами при хронической гранулематозной болезни.

К клиническим проявлениям ИДС относятся также гематологические нарушения (лимфоаденопатии, лейкозы), характерно возникновение поражений желудочно-кишечного тракта, обусловленных в значительной мере нарушением местного иммунитета ЖКТ. Часто ИДС сопровождаются возникновением аутоиммунных и аллергических заболеваний. Особое место принадлежит онкологическим заболеваниям. Чаще всего у больных с ИДС встречаются гемобластозы, лимфопролиферативные заболевания, саркома Капоши.

Все иммунодефициты принято разделять на первичные, или врожденные, и вторичные, или приобретенные. Вторичные ИДС не являются генетически детерминированными, такие дефекты иммунной системы приобретаются в течение жизни и являются следствием каких-либо повреждающих воздействий на иммунную систему или наличия других заболеваний.

Первичные иммунодефицитные состояния

Первичные ИДС – это наследственные нарушения врожденной и/или адаптивной иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов. Первичные ИДС адаптивной иммунной системы обусловлены преимущественными дефектами ее В-клеточного и Т-клеточного звена, во многих случаях имеют место сочетанные поражения обоих звеньев. Наиболее изученными первичными ИДС врожденного иммунитета являются ИДС, обусловленные генетическими дефектами системы комплемента и фагоцитарной системы.

При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения его организм начинает заселяться микроорганизмами. Так как окружающая человека микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем встреча с патогенными микроорганизмами, с которыми ребенок еще не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.

В защите организма от постоянных атак патогенных вирусов, бактерий, грибов и простейших участвуют два основных компонента врожденной иммунной защиты: фагоцитоз и комплемент, а также два компонента адаптивной защиты: В-клеточный (антитела) и Т-клеточный. Каждый из этих компонентов может функционировать независимо, но чаще всего они работают в тесном комплексном взаимодействии. Врожденные дефекты одного из указанных звеньев приводят к нарушению защиты организма в целом и клинически проявляются в виде различных вариантов первичных иммунодефицитов.

В настоящее время, благодаря идентификации молекулярных нарушений, лежащих в основе патогенеза многих первичных иммунодфицитов, и в связи с большой вариабельностью клинической картины стало ясно, что этот вид патологии гораздо более распространен, чем считалось ранее.

Ранняя диагностика и адекватное лечение являются условием жизни пациентов с многими формами первичных иммунодефицитов. Без своевременной правильной диагностики и адекватного лечения ребенок погибает, как правило, в течение первого года жизни. Каждый вид иммунодефицита имеет свою, уже отработанную тактику лечения, и большинство первичных дефектов иммунной системы в настоящее время подлежит коррекции. Своевременная диагностика и лечение первичных иммунодефицитов являются одним из неиспользованных резервов для снижения заболеваемости, смертности и инвалидности населения в целом.

Первичные ИДС, как правило, имеют наследственную природу, поэтому их еще называют генетически обусловленными ИДС. Чаще всего первичные ИДС наследуются по рецессивному типу . В тех случаях, когда генетические дефекты затрагивают специфические факторы иммунитета (антителообразование, клеточные формы адаптивного иммунного ответа), их называют еще специфическими ИДС, в отличие от дефектов неспецифических (врожденных) компонентов защиты (фагоцитоза, системы комплемента и др.).

Иногда по отношению к первичным ИДС применяют термин «врожденные», что подразумевает возможность возникновения заболевания на основе наследственных дефектов, возникших в эмбриональном периоде, например, селективный дефицит IgA как следствие внутриутробно перенесенной коревой краснухи.

Первичные иммунодефициты разнообразны, и их описание и классификация в литературе постоянно меняются. Одной из первых классификаций иммунодефицитов адаптивной иммунной системы является предложенная в 1974 году Ю.М. Лопухиным и Р.В. Петровым классификация, в основу которой положены уровни генетических блоков на различных этапах дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Согласно этой классификации, все многообразие форм ИДС адаптивной иммунной системы разделено на три группы:

1. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-системы (блок II, VI).

2. Первичные ИДС с преимущественным поражением B-системы (блок III, IV, V).

3. Комбинированные первичные ИДС с одновременным поражением Т-и В-систем (блок I, блоки V+VI и др.).

I

Стволовая III

кроветворная

Рисунок 42. Патогенетическая схема классификации первичных ИДС Т- и В-систем иммунитета

(Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин)

Блок I. Практически отсутствуют стволовые кроветворные клетки. Характерна генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной ткани. Не образуются ни Т-, ни В-лимфоциты.

К этому блоку относили тяжелую комбинированную иммунологическую недостаточность (ТКИН), которая встречается в различных формах.

Блок II. Блок на ранних этапах развития внутритимусных Т-лимфоцитов. Полное выключение клеточного адаптивного иммунитета. У таких больных характерно возникновение тяжелых рецидивирующих вирусных инфекций, приводящих к гибели в раннем (до 1 года) возрасте; высока частота врожденных аномалий развития; в 100-1000 раз выше риск возникновения злокачественных опухолей; организм пациента не отторгает чужеродный трансплантат.

Этот блок представлен, в частности, аплазией или гипоплазией тимуса (синдром Ди Джорджи).

Блок III. Для этого блока характерна агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болеют мальчики). У таких детей антитела практически не вырабатываются, что приводит в первую очередь к частым, тяжело протекающим бактериальным инфекциям. Этот вариант иммунодефицита называется болезнью Брутона, он диагносцируется, как правило, во втором полугодии жизни, так как в течение первых месяцев организм ребенка защищен материнскими антителами, прошедшими через плаценту и содержащимися в материнском молоке.

Блок IV. Несколько снижено число В-лимфоцитов. Гипогаммаглобулинемия с макроглобулинемией, так как синтез IgM сохранен или даже повышен, тогда как уровень IgG и IgA резко снижен.

Блок V. Селективный дефицит IgA. Из-за отсутствия основного секреторного иммуноглобулина у таких детей развиваются в первую очередь инфекционные заболевания, связанные со слизистыми оболочками носоглотки, дыхательных путей, ЖКТ, урогенитального тракта.

Блок VI. Затрагивает процессы созревания и выхода Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы и кровяное русло. Характерна сочетанная патология с преимущественным поражением функций Т-клеточного иммунитета.

В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Вероятно, по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики, их число будет расти. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению всей системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния. Так как при нормальном функционировании иммунной системы в комплексном иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе патогенеза клинических форм первичных ИДС лежат многочисленные варианты дефектов.

В последние годы пришло осознание того факта, что клинические проявления первичных ИДС могут наблюдаться не только у новорожденных, но и в более позднем возрасте. Это связано с тем, что дефект одного из звеньев иммунитета может какое-то время не проявляться клинически в виде повышенной инфекционной заболеваемости, так как все другие компоненты иммунитета сохранены и компенсируют этот дефект пока не истощены их резервные возможности.

Первичные ИДС – это относительно редкие заболевания, их частота в среднем составляет 1/25000 - 1/100000, хотя селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще: 1/500 - 1/700 человек. По данным Европейского регистра первичных ИДС за 1997 год частота зарегистрированных первичных ИДС в среднем по Европе составляла 1/96000 населения, тогда как в отдельных странах она была существенно выше: 1/38000 (Великобритания); 1/12500 (Швейцария); 1/10000 (Швеция). Скорее всего такие различия обусловлены уровнем развития медицины в разных странах, и реальная частота первичных ИДС существенно выше публикуемых средних цифр.

В настоящее время общепринятой является следующая упрощенная классификация первичных ИДС:

I. Первичные ИДС с преимущественным поражением гуморального адаптивного иммунитета

1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма) глобулинемия – болезнь Брутона.

2. Общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН) – общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.

3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт).

4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (селективный дефицит IgA).

II. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного адаптивного иммунитета

1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса).

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты адаптивного иммунитета

1. Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (ТКИН):

а) Х-сцепленная;

б) аутосомно-рецессивные.

2. Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр).

3. Синдром Вискотта-Олдрича.

4. Иммунодефицит с повышенным уровнем IgM (сцепленный с Х-хромосомой).

5. Иммунодефицит с карликовостью.

IV. Дефициты фагоцитарной системы

1. Хронический лимфогранулематоз.

2. Синдром Чедиака-Хигасси.

3. Синдром гипер-IgE (синдром Джоба).

V. Дефициты системы комплемента

1. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом компонентов комплемента.

2. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом инактиваторов системы комплемента.

Первичные ИДС с преимущественным поражением

гуморального адаптивного иммунитета

Болезнь Брутона

Впервые в 1952 году американский педиатр Брутон (Bruton) описал 8-летнего мальчика, страдавшего различными инфекционными заболеваниями, который к 4-летнему возрасту 14 раз болел пневмонией, неоднократно отитами, синуситами, перенес сепсис и менингит. При исследовании у него в сыворотке крови не обнаружили антител. Это было первое описание первичного иммунодефицита в научной медицинской литературе, выделенного как самостоятельная нозологическая форма.

Болезнь Брутона имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой, болеют ей только мальчики. Заболевание также обозначается как Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Встречается с частотой 1/1000000 населения. В Великобритании частота этого иммунодефицита составляет 1/100000.

В основе болезни Брутона лежит дефект фермента цитоплазматической тирозинкиназы, который осуществляет передачу сигнала в ядро В-лимфоцитов для его активации с последующим превращением в плазматическую клетку. Тем самым становится невозможным синтез иммуноглобулинов.

Первые признаки заболевания проявляются начиная с 7-8 месяцев до 2-3 лет. Трансплацентарный перенос иммуноглобулинов обычно обеспечивает больных этой болезнью детей количеством антител, достаточным для того, чтобы избегать инфекций в течение нескольких первых месяцев жизни. В дальнейшем отсутствие синтеза антител приводит, как правило, к возникновению рецидивирующих бактериальных инфекций, преимущественно дыхательных путей и кожи. Обычно возбудителями являются стрептококки, стафилококки и грамотрицательные бактерии. Инфекции имеют тенденцию распространяться, что приводит к септицемии и менингиту. Однако у таких детей сохраняется устойчивость к вирусным инфекциям, так как клеточный иммунитет не нарушен.

При объективном осмотре находят необычно маленькие, гладкие миндалины, лимфатические узлы небольшие, селезенка не увеличена. Обращает особое внимание тот факт, что лимфоузлы, печень и селезенка не реагируют увеличением на инфекционно-воспалительный процесс в организме, что является важным диагностическим признаком.

В слизистой оболочке кишечника полностью исчезают плазматические клетки, хотя в норме они там содержаться в достаточно большом количестве. В связи с этим наблюдаются нарушения всасывания, нередко развиваются хронические энтериты. В кишечнике часто выявляют абсцессы со скоплением распадающихся лейкоцитов в криптах кишки.

При лабораторном обследовании в периферической крови отмечается резкое снижение или отсутствие В-лимфоцитов, низкие уровни или отсутствие всех классов иммуноглобулинов.

Лечение: постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами. Введение препаратов иммуноглобулинов производится внутривенно по 200-600 мг/кг в месяц. В случае возникновения инфекционного заболевания дополнительно вводят специфические иммуноглобулины (антистафилококковый, антистрептококковый, противокоревой и т.д.).

Прогноз: при правильно поставленном диагнозе и своевременно начатом лечении относительно благоприятный.

Тирозинкиназа Брутона

Болезнь Брутона — наследственная патология, характеризующаяся дефицитом гуморального иммунитета. Врождённое заболевание связано с мутацией гена, расположенного на Х-хромосоме. Дефект гена сопровождается нарушением формирования и функционирования В-лимфоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и иных клеток крови, зарождающихся в костном мозге.

Синдром Брутона является первым в мире изученным наследственным иммунодефицитом. Впервые был выявлен в 1952 году педиатром Огденом Карр Брутоном, который изучал рецидивирующие инфекции пневмонии у 8-летнего мальчика. Доктор выяснил, что ребёнок перенёс ещё ряд бактериальных заболеваний и установил причину — дефицит гамма глобулинов в крови, то есть наличие агаммаглобулинемии.

Брутон был первым врачом, обеспечившим специфичную иммунотерапию своему маленькому пациенту при помощи инъекций IgG иммуноглобулина. Генетическую природу агаммаглобулинемии учёным удалось выяснить в 1993 году, дефект гена получил название Тирозинкиназа Брутона.

Причины возникновения

Наследование при болезни Брутона

Мутация в гене передаётся детям обоих полов, но проявляется только у мальчиков, а девочки могут стать носителями. Ребёнок мужского пола наследует дефект, если его мать является носителем, а отец здоров, девочки в этом случае могут получить дефектный ген в 50% случаев. Когда у матери отсутствуют мутации в гене, а отец болен — сыновья рождаются здоровыми, девочки наследуют заболевание. Болезнь Брутона встречается с частотой 1:250 000 детей мужского пола.

Причина агаммаглобулинемии заключается в многочисленных мутациях (более 1000) гена цитоплазматической тирозинкиназы. Самое большое влияние тирозинкиназа оказывает на созревание В-лимфоцитов — защитных клеток организма, хотя присутствует и в других клетках крови, но механизм воздействия мутации на них до конца не выяснен. Предполагается, что иные ферменты замещают тирозинкиназу в нейтрофилах, тромбоцитах, моноцитах и других клетках. В Т-лимфоцитах Тирозинкиназа Брутона не обнаружена, поэтому обычно Т-лимфоциты развиваются и функционируют в естественном режиме или повышают свою активность. В отличие от иных патологий гуморального иммунитета, при заболевании Брутона отмечается нехватка иммуноглобулинов всех классов.

Патогенез

«Поломка» при болезни Брутона

Большинство нарушений гена тирозинкиназы — это точечные мутации, провоцирующие аномалии белка, необходимого для формирования и дифференцировки В-лимфоцитов. В-лимфоциты способны зарождаться, но не достигают зрелых форм, то есть не могут вырабатывать антитела. Дефицит этих клеток приводит к неспособности организма обеспечить оптимальный иммунный ответ против бактерий и других патогенных микроорганизмов. Патологические отклонения в процессе созревания иммунных клеток могут проявляться как значительным снижением, так и полным отсутствием В-лимфоцитов и антител в крови.

Особую восприимчивость пациенты испытывают к специфичным бактериям — стафилококкам, пневмококкам, менингококкам, гемофильным прокариотам. К вирусным инфекциям наблюдается более высокая устойчивость в раннем возрасте, однако со временем организм не в состоянии противостоять и вирусам. Ближе к подростковому возрасту нередко проявляется системное заболевание, вызванное энтеровирусной инфекцией. В целом пациенты подвержены аутоиммунным, онкологическим, суставным патологиям, страдают от аллергических реакций.

Симптомы болезни Брутона

Начало проявлений заболевания — детский возраст

Признаки заболевания могут появиться в возрасте нескольких месяцев, когда организм ребёнка перестаёт получать иммунные антитела от матери, иногда болезнь обнаруживается в возрасте 2-3 лет. Развиваются рецидивирующие инфекционные заражения, которые в различной степени и вариабельности сохраняются на протяжении всей жизни. Болезни протекают тяжелее и дольше, чем обычно, переходя в хронические стадии. Характерно наличие гнойных инфекций, поражающих различные органы.

Отмечаются частые гнойно-воспалительные поражения околоносовых пазух, ушей, слизистой оболочки глаз. Бронхи необратимо изменяются вследствие хронического нагноения, что проявляется одышкой, хриплым кашлем, ощущением нехватки воздуха. Суставы нередко опухают, вызывая периодические приступы боли. У трети пациентов образуются артриты крупных суставов.

Миндалины очень маленькие, лимфатические узлы небольшого размера, при инфицировании организма они не увеличиваются. Кожные покровы поражаются поверхностными и глубокими формами стрептодермии. Постоянные инфекционные поражения нередко сопровождаются хронической диареей, воспалительными явлениями в кишечнике и тканях других органов.

Синдром Брутона иногда сопровождается нарушением слуха, зрения. Частым признаком является пародонтит. Ребёнок может отставать в росте, а также иметь дефицит массы тела. На интеллект заболевание не влияет, в некоторых случаях у пациентов с раннего возраста отмечены выдающиеся умственные способности.

Диагностика

Картина крови имеет свои характеристики

При диагностике изучается анамнез пациента, при помощи рентгенографии отмечаются характерные признаки: аномально малые размеры миндалин и лимфоузлов, нарушение строения селезёнки.

Данные лабораторного исследования выявляют:

• Значительное снижение В-лимфоцитов.
• Лейкопения может сопровождаться нейтропенией.
• Число Т-лимфоцитов обычно приближено к норме, может быть повышено в качестве компенсаторной функции.
• Отсутствуют либо выражено снижаются все изотипы иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD). Показатель IgG определяется в первую очередь, уровень< 100 мг/дл является предпосылкой для постановки диагноза.
• Плазматические клетки в слизистой оболочке кишечника отсутствуют.

Дополнительные обследования включают УЗИ органов брюшной полости, колоноскопию, диагностику лёгких.

Лечение и профилактика

Пациентам показана заместительная терапия

Пациентам необходима постоянная заместительная терапия на протяжении всей жизни. Для этого используются инъекции иммуноглобулинов, начиная с введения IgG в высокой концентрации до «дозы насыщения», затем дозировка снижается. Частота и доза введения иммуноглобулинов определяется индивидуально. Обычно пациент должен получать иммуноглобулины раз в 3 недели в количестве от 300 до 500 мг/кг веса. Ещё одним способом терапии является переливание плазмы от здоровых доноров.

На фоне инфекционных заболеваний дозировку иммуноглобулинов повышают, обязательным элементом лечения является массивное введение антибиотиков. Антибиотики назначаются в зависимости от инфекции, но всегда длительность их приёма пролонгирована, а доза максимальна. В некоторых случаях антибактериальная терапия проводится ежедневно, даже при отсутствии инфицирования.

Профилактика заключается в посещении генетика перед зачатием ребёнка. Если ребёнок родился с болезнью Брутона, необходимо начинать терапию с первых дней жизни. Вакцинация на основе живых вирусов (полиомиелит, корь, эпидемический паротит, краснуха) исключена. Мальчики в той же семье, в том числе двоюродные, должны быть обязательно обследованы на наличие патологии.

Для поддержания нормальной жизнедеятельности помимо терапии следует соблюдать правила: избегать контакта с больными людьми, проводить как можно больше времени на чистом воздухе, полноценно питаться и отдыхать.

Прогноз заболевания

Ранняя диагностика и своевременное лечение — благоприятный прогноз

Прогноз зависит от того, насколько рано была выявлена патология и от сопутствующих заболеваний. Связи между той или иной мутацией в гене тирозинкиназы и тяжестью заболеваний не выявлено. Нередко терапия иммуноглобулинами и активное лечение антибиотиками не могут предотвратить развитие тяжёлых форм пневмоний, менингитов, раковых опухолей или лейкемии.

Но в периоды отсутствия инфекционных заболеваний пациенты способны вести активный образ жизни, заниматься спортом, обучаться либо работать. При корректном ведении болезни случаи инфицирования сводятся к 3-4 раз в год.

Надеждой для пациентов являются разработки в области генной терапии для коррекции мутации Тирозинкиназы Брутона.

Болезнь Брутона – это первичный гуморальный иммунодефицит, возникший из-за мутаций в гене, который передается по наследству, вследствие чего организм человека более подвергнут различным инфекционным заболеваниям, так как в организме происходит недостаточное выделение иммунных молекул, так называемые иммуноглобулины, которые обязаны защищать организм от бактерий.

Американский педиатр Огден Брутон впервые сделал описание этого заболевания в 1952 году. Это был мальчик, страдающий болезнью Брутона, который был болен различными инфекционными заболеваниями. Где-то с 4-х лет он около 14 раз болел пневмонией, лечился от отита, менингита, сепсиса. При анализе у него не выявили антител. Группа ученых в 1993 г независимо провели эксперимент, в результате которого было доказано, что Х-сцепленная хромосома возникла вследствие мутации в гене не рецепторной тирозинкиназы, впоследствии она стала называться тирозинкиназой Брутона.

Причины

Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) – довольно редкая болезнь, которой в основном страдают мужчины, в единичных случаях это может быть женщина. Она спровоцирована на генетическом уровне, эта болезнь стеснена с Х-хромосомой, в результате чего происходит блокировка роста совершенно здоровых иммунных пре-В-клеток, так называемых В-лимфоцитов. Это напрямую связано с возникновением дефектатирозинкиназы. Она принимает участие в трансдукции созревания В-лимфоцитов. Ген с дефектом находится в пределе хромосомы Хq21. Для того, чтобы иммуноглобулины полноценно защищали организм от разнообразных вирусов и бактерий, требуется достаточная выработка их в крови. Но по причине этой болезни выработка иммуноглобулинов замедляется либо вообще прекращается. Как правило, болезнь проявляется, когда ребенку исполняется более полугода и она имеет характер хронического и рецидивирующего заболевания бронхолегочного аппарата. Часто возникают аллергические реакции на лекарственные препараты.

У людей, которые подвергаются этой болезни, очень высок риск заражения такими бактериями, как: гемофильная палочка, стрептококки, пневмококки. Очень часто в результате сопутствующих инфекций поражается желудочно-кишечный тракт, легкие, кожа, верхние дыхательные пути, суставы. Есть большая вероятность, что родственники больного тоже могут подвергнуться этому заболеванию, так как болезнь Брутона является наследственной.

Симптомы

Заболевание может сопровождаться рядом следующих симптомов: болезни верхних дыхательных путей, поражение кожи, конъюнктивит (воспаление глазного яблока), бронхит, пневмония и др. Чаще всего эти симптомы наблюдаются у детей в возрасте 4-х лет. Также можно отметить в ряде симптомов бронхоэктазию – расширение бронхов и приступы астмы, причем беспричинно. В период болезни у больных не отмечается увеличения лимфатических узлов, они не страдают гиперплазией миндалин, аденоидов. Агаммаглобулинемия происходит вследствие мутации гена X-хромосомы, кодирующий тирозинкиназу Брутона (ткБ, Btk - Brutontyrosinekinase). ткБ занимает очень важное значение в развитии и созревании В-лимфоцитов. Антитела и В-лимфоциты не смогут сформироваться без ткБ, поэтому у мальчиков можно заметить очень маленькие миндалины и не развивающиеся лимфатические узлы. Этой болезни обычно склонны рецидивирующие гнойные инфекции легких, придаточных пазух носа, кожи с инкапсулированными бактериями (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), а также есть большая вероятность поражения центральной нервной системы, вследствие вакцинации живой оральной полиомиелитной вакциной, вирусами Экхо и Коксаки. Обычно эти инфекции возникают в виде прогрессирующего дерматомиозита, который может сопровождаться совместно с энцефалитом либо без него.

Диагностика

Проводят диагностику методом проточной цитометрии, чтобы измерить количество В-лимфоцитов, которые циркулируют в крови. Проводится сывороточный иммуноэлектрофорез, при помощи нефелометрии измеряется количество иммуноглобулинов, содержащихся в крови.

Лечение

При лечении пациенту вводят внутривенно препараты иммуноглобулина 400 мг на 1 кг массы тела для укрепления и поддержания иммунной системы в целом, а также применяют антибиотики, которые тормозят и замедляют распространение и развитие различных бактерий. Особо важное значение имеет своевременное проведение антибиотикотерапии, если внезапно происходит прогрессирование инфекционного процесса, а с заменой антибиотиков желательно проводить лечение при бронхоэктазии. При внутривенном лечении, достаточно улучшается самочувствие больных, страдающих агаммаглобулинемией. Прогноз на выздоровление будет благоприятным, если на ранних сроках болезни назначить адекватное и соответствующее лечение. Но если вовремя не начать лечение, существует большая вероятность того, что тяжелые сопутствующие болезни могут повлечь за собой смерть больного.

При наследственной гипогаммаглобуленемии требуется парентеральная антимикробная терапия. Для наилучшего результата следует проводить ее одновременно с сопутствующей либо заместительной терапией. Срок лечения антибиотиками составляет примерно от 10-14 дней, но может возрасти до 21 дня. Самыми распространенными антимикробными препаратами, которые используются в лечении являются цефалоспорины, аминогликозиды, сульфаниламиды и антибиотики пенницилинового ряда.

Из истории болезни

Случай, который был зафиксирован в 1985 г. Родился малыш мужского пола с нормальным весом 3500 г и ростом 53 см, роды прошли успешно без отклонений от нормы. Мать, будучи беременной, на 4 месяце перенесла ОРВИ. На первом месяце жизни у мальчика был замечен конъюктивит. Спустя 1 год мальчик становиться постоянным пациентом с диагнозом ОРЗ, бронхит с удушающим кашлем, со стабильными энтероколитами. В 2 года ребенок переносит пневмококковый менингит. А с генерализованными отеками он столкнется в возрасте 5 лет, присутствует и учащенная одышка, цианоз. У него появляется боль в суставах и в сердце. Была обследована печень и селезенка и выявлено их увеличение в размерах в несколько раз, малыша срочно госпитализировали. При тщательном обследовании в лаборатории были взяты анализы, в которых обнаружили выраженную лимфоцитопению, а также следы иммуноглобулинов всех классов. Перед госпитализацией было проведено лечение антибиотиками для устранения очага инфекций. С учетом этой болезни был применен внутривенно иммуноглобулин, в том числе назначена антибиотикотерапия. Состояние больного улучшилось после проведения соответствующего лечения, в организме очагов инфекций почти не осталось. И спустя год после болезни, пациента снова госпитализировали, но уже с двусторонним конъюктивитом, а также бронхопневмонией. Повторно было назначено лечение внутривенно гаммаглобулином, одновременно с антибиотикотерапией. После проведенного лечения пациент был выписан с такими рекомендациями: постоянный прием гаммаглобулина под тщательным контролем уровня в крови. При этом родители мальчика абсолютно здоровы.